.: OKULISTYKA :.

Wydanie 1/2003

Ocena kliniczna skuteczności i tolerancji preparatu hialuronianu sodowego HYLO-COMODR krople do oczu u pacjentów z zespołem suchego oka

Sodium hyaluronate eyedrops HYLO-COMODR in the treatment of dry eye - clinical study

Jerzy Szaflik, Mariola Słomińska, Anna M. Ambroziak

Katedra i Klinika II Wydziału Lekarskiego Akademii Medycznej w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. med. Jerzy Szaflik

Summary: The aim of this study was to assess the effectiveness of sodium hyaluronate eyedrops HYLO-COMODR in patients with dry eye syndrom. Authors present own clinical data and experience concerning efficacy and tolerability of this preservative-free solution. Results: This study suggests that sodium hyaluronate eyedrops HYLO-COMODR is effective and well tolerated in the treatment of dry eye syndrom.

Keywords: sodium hyaluronate, dry eye, eyedrops, preservative-free solutions

Wstęp:
Zespół suchego oka to zespół objawów wynikających z nieprawidłowego składu łez (zaburzenia jakościowe) i/lub ich niedostatecznego wydzielania (zaburzenia ilościowe).
Łzy chronią nasze oczy przed wpływem różnych czynników środowiska zewnętrznego, odpowiadają również za utrzymanie prawidłowych funkcji optycznych gałki ocznej.
Film łzowy (warstwa łez pokrywająca gałkę oczną) musi cechować się stałym składem jakościowym i ilościowym, aby zapewnić prawidłowe funkcjonowanie całego układu wzrokowego. Jego zaburzenia prowadzą do powstania objawów zespołu suchego oka.
W ostatnich latach świadomość tego, iż zespół suchego oka stanowi poważny problem medyczny, znacznie wzrosła. Zarówno lekarze, jak i farmaceuci, a przede wszystkim pacjenci są żywo zainteresowani możliwościami leczenia tej choroby.
Według ostatnich doniesień co piąty pacjent zgłaszający się do okulisty skarży się na dolegliwości sugerujące występowanie zespołu suchego oka. Przyczyny tego stanu są złożone. Do jego rozwoju prowadzą wszystkie schorzenia związane ze zmniejszeniem produkcji każdej z warstw filmu łzowego (wodnej, śluzowej lub tłuszczowej):

a)    zmiany związane z upośledzeniem czynności wydzielniczej gruczołów łzowych = zaburzenia warstwy wodnej (około 80% wszystkich przypadków suchego oka)
- zespół Sjögrena (związany z reumatoidalnym zapaleniem stawów)
- wiek: u 1/3 pacjentów powyżej 40. roku życia stwierdza się zmniejszone wydzielanie łez spowodowane zanikiem gruczołów odpowiedzialnych za ich produkcję. Szczególnie narażone są kobiety w okresie okołomenopauzalnym, gdyż obniżony poziom estrogenu również wpływa na wydzielanie łez.
- jaglica, świnka, choroby układowe - cukrzyca
- uszkodzenia neurogenne
- leki (atropina, diuretyki, środki do znieczulenia ogólnego, beta-blokery, leki antykoncepcyjne, leki antyhistaminowe, leki psychotropowe)
- ciąża
b)    zmiany towarzyszące zwiększonemu odparowywaniu łez = zaburzenia warstwy tłuszczowej
- troficzne zapalenie rogówki
- przewlekłe zapalenie gruczołów Meiboma
- zmniejszenie objętości powierzchownej warstwy lipidowej
- zabiegi chirurgiczne na powiekach, znieczulenie
- suchy, gorący klimat
- klimatyzacja, wentylacja
c)    uszkodzenie warstwy śluzowej
- niedobór witaminy A
- oparzenia chemiczne
- przewlekłe bakteryjne, wirusowe lub alergiczne zapalenie spojówek
- pemfigoid, jaglica
d)    inne czynniki
- powierzchowne zmiany nabłonka rogówki (np. blizna)
- rzadkie mruganie - oglądanie telewizji, praca przy komputerze, czytanie
- utrata mikrokosmków nabłonka
- noszenie soczewek kontaktowych
- zanieczyszczenie powietrza, palenie papierosów
- guzy spojówek lub powiek

Typowe objawy:
- drapanie, "piasek pod powiekami", uczucie ciała obcego
- swędzenie
- zwiększona ilość śluzu
- zmniejszenie produkcji łez lub nadmierne łzawienie
- pieczenie
- światłowstręt
- zaczerwienienie oczu
- ból
- ograniczenie ruchomości powiek

Leczeniem z wyboru w zespole suchego oka jest leczenie objawowe - podawanie substytutów łez.
Substytuty łez (krople, żele, maści):
- pochodne metylocelulozy
- pochodne kwasu hialuronowego
- pochodne poliwidonu
- pochodne dekstranu
- pochodne kwasu poliakrylowego
- surowica własna

Światowa literatura medyczna określa wymogi, jakimi powinny się cechować sztuczne łzy:
- nie powinny powodować dodatkowego pieczenia podczas stosowania
- powinny posiadać dobre właściwości nawilżające
- powinny cechować się długotrwałym przyleganiem - przedłużone działanie
- nie powinny pogarszać widzenia
- powinny być bezbarwne, o wysokiej przejrzystości
- powinny cechować się stabilnym, fizjologicznym
pH
- współczynnik refrakcji powinien być zbliżony do współczynnika refrakcji rogówki
- osmolarność powinna być zbliżona do osmolarności warstwy wodnej filmu łzowego
- muszą być sterylne i nie mogą być pożywką hodowlaną
Dodatkowym - niebagatelnym - problemem u pacjentów leczonych substytutami sztucznych łez jest odpowiedź na stosowane konserwanty, które indukują, zależnie od zastosowanego środka konserwującego, różnego stopnia odpowiedź cytotoksyczną (2,6); szczególnie nasiloną w przypadku zastosowania chlorku benzalkonium, który jest przyczyną szeregu toksycznych immunopatologicznych przemian na powierzchni gałki ocznej. Kluczowa jest wówczas odpowiedź na pytanie, na ile działanie pozytywne stosowanego preparatu, czyli czynnej substancji nawilżającej, przeważa nad cytotoksycznym działaniem konserwantu zastosowanego w danym preparacie. Ma to krytyczne znaczenie w leczeniu pacjentów z zespołem suchego oka, gdyż leczenie ma wówczas charakter przewlekły, a stosowanie sztucznych łez bez środka konserwującego umożliwia znaczącą redukcję częstości występowania jatrogennych zapaleń rogówki indukowanych przez zespół suchego oka.
Badany preparat należy do grupy kwasu hialuronowego (hialuronian sodu jest substancją czynną preparatu), będącego naturalnym glikozaminoglikanem występującym fizjologicznie w gałce ocznej.
Preparaty z grupy pochodnych kwasu hialuronowego uzyskały w licznych badaniach klinicznych wysoką ocenę zarówno w postaci roztworów izo-, jak i hypotonicznych, a autorzy badań podkreślają ich niską cytotoksyczność oraz wysoki poziom stabilizacji filmu łzowego, wydłużony czas przebywania w przestrzeni przedrogówkowej i właściwości protekcyjne w stosunku do komórek nabłonka rogówki (1,3,4,5,7,8,9). W fizjologicznych warunkach we łzach znajduje się 0,07
+/- 0,12 nmol hialuronianu sodu/ mg proteiny. Podczas uszkodzenia tkanek powierzchownych gałki ocznej stężenie hialuronianu sodu zwiększa się, a zwiększone stężenie NaH wpływa korzystnie na procesy gojenia. Hialuronian sodowy bowiem bierze udział w budowaniu matrycy niezbędnej do rekonstrukcji uszkodzonej tkanki, indukując zarazem wzrost produkcji fibronektyny przez uszkodzoną tkankę.
Preparat charakteryzuje się wysoką lepkością i niepowtarzalną konstrukcją opakowania, co umożliwia jego podawanie bez zastosowania konserwantów.
1 ml roztworu HYLO-COMODR zawiera 1 mg kwasu hialuronowego (roztwór 0,1%). Kwas hialuronowy jest makromolekułą o masie cząsteczkowej 1,8 - 2,8 x 106 Daltonów, będącą fizjologicznym składnikiem gałki ocznej. Wyróżnia się specyficzną spiralną strukturą, która nawet przy niskich stężeniach tworzy siateczkę o silnych właściwościach wiązania wody. Po podaniu do worka spojówkowego dzięki swej lepkości i budowie utrzymuje się na powierzchni oka, nie zaburzając zarazem ostrości widzenia.
W zależności od nasilenia objawów jego stosowanie zaleca się 3-5 razy dziennie oraz dodatkowo przed snem po jednej kropli do worka spojówkowego.
Pojedyncza butelka preparatu zawiera 10 ml roztworu i wystarcza na 300 pojedynczych aplikacji.
Preparat jest bardzo dobrze tolerowany, doskonale przylega do powierzchni rogówki, wytwarzając na jej powierzchni wilgotną powłokę biokompatybilną zintegrowaną z filmem łzowym, zwiększając tym samym ilość filmu łzowego w worku spojówkowym. Poprawia również jakość filmu łzowego oraz zmniejsza dolegliwości subiektywne pacjenta. HYLO-COMODR dzięki zastosowaniu oryginalnego systemu podawania kropli ocznych zwanego COMOD nie zawiera środka konserwującego (ryc. 1).

System COMOD składa się z dwóch pojemników, wewnętrznego elastycznego z wysokociśnieniowego polietylenu i zewnętrznego sztywnego z polipropylenu. Pojemniki są ze sobą połączone, a od zewnątrz obudowane dwuczęściową twardą osłoną, służącą do uruchomienia znajdującej się wewnątrz pompy, umieszczonej w górnej części butelki. Pompa funkcjonuje bez udziału powietrza z zewnątrz, co eliminuje niebezpieczeństwo zainfekowania roztworu znajdującego się wewnątrz, a tym samym pozwala na niestosowanie środka konserwującego. Dolna część pompy, zakończona wentylem w postaci pokrytej srebrem metalowej kulki, zanurzona jest w roztworze kropli ocznych. W górnej części znajduję się wentyl wpustowy, który reguluje podawanie kropli. Pomiędzy tymi dwoma szczelnymi wentylami zamknięta jest pewna ilość roztworu. Oprócz zaworu kulkowego posrebrzana jest również sprężyna mająca bezpośredni kontakt z roztworem. Wykorzystano tu znany efekt oligodynamiczny, tzn. fakt, że srebro już w ilościach śladowych wykazuje silne właściwości bakteriobójcze. Kropla leku podawana jest na zewnątrz poprzez wąską kapilarę, na której końcu umieszczono posrebrzaną sprężynkę, wykorzystując ponownie bakteriobójcze działanie jonów srebra.
Podanie kropli odbywa się poprzez ucisk na denko opakowania. Wówczas wewnątrz pompy wypełnionej roztworem kropli wzrasta ciśnienie, następuje zamknięcie dolnego wentyla oddzielającego pompę od roztworu, a po przekroczeniu wartości progowej ciśnienie indukuje otwarcie górnego wentyla wypustowego i kropla o ściśle określonej objętości - 0,03 ml - opuszcza dozownik. Jednocześnie wewnątrz pompy ciśnienie gwałtownie spada, zamyka się zawór wypustowy, a otwiera dolny kulkowy, i kolejna kropla leku przechodzi do pompy. Wewnętrzny elastyczny pojemnik kurczy się o adekwatną objętość. Poprzez specjalne otwory powietrze dostaje się między pojemnik zewnętrzny a wewnętrzny, prowadząc do wyrównania ciśnienia i powstania stanu równowagi.
Aby po raz pierwszy uruchomić system, należy kilkakrotnie nacisnąć denko, trzymając opakowanie zakraplaczem do dołu, aż do ukazania się pierwszej kropli. Od tej chwili pompa jest gotowa do kolejnych aplikacji. Od góry dozownik zamyka nakładka zaopatrzona w niewielki otworek umożliwiający wyparowanie kropli roztworu, jeśli pozostanie ona na końcówce zakraplacza.

Materiał i metoda
W dniach 01.04.2002 r. - 30.11.2002 r. na zlecenie firmy Ursapharm przeprowadzono w Katedrze i Klinice II Wydziału Lekarskiego AM w Warszawie badania kliniczne mające na celu ocenę skuteczności i tolerancji preparatu sztucznych łez HYLO-COMODR.
Pełne badania zakończyło 29 probandów (57 oczu) - 23 kobiety, 6 mężczyzn w wieku 22-83 lata, średnia wieku 52 lata. U jednej z badanych pacjentek analizowano wyniki dla jednego oka, drugie wykluczono z obserwacji z powodu przeszczepu leczniczego pełnej grubości w wywiadzie.
Czas obserwacji wynosił 8 tygodni. Program badań obejmował badanie wstępne oraz wizyty kontrolne po 4 i 8 tygodniach.
Podczas badania wstępnego stosowano następujące kryteria wykluczające:
- długotrwałe ostre infekcje, specyficzne zapalenie lub uraz gałki ocznej w czasie ostatnich 3 miesięcy
- stosowanie innych leków okulistycznych, poza preparatami sztucznych łez
- dodatni wywiad alergiczny - m.in. katar sienny, uczulenie na pyłki kwiatowe
- obecność wad powiek, w tym nieprawidłowe ustawienia powiek
- zaburzenia czucia rogówki
- uogólniona infekcja
- ciąża, karmienie piersią
- noszenie soczewek kontaktowych
Jeżeli pacjent był już leczony preparatem sztucznych łez, preparat odstawiano na okres 3-7 dni przed włączeniem do badania. Wystąpienie podczas badania stanu bądź schorzenia niezwiązanego z leczeniem i wymagającego wdrożenia leczenia wykluczało pacjenta z grupy badanych. Przypadek taki wystąpił u dwóch probandów: kobiety, która została wyłączona z badania z powodu bakteryjnego zapalenia spojówek w przebiegu infekcji górnych dróg oddechowych, oraz mężczyzny wyłączonego z powodu zaostrzenia choroby wieńcowej, wymagającej wdrożenia leków ogólnych wpływających na integralność oraz ilość filmu łzowego i uniemożliwiającej regularne wizyty kontrolne.

Wyniki
Skuteczność preparatu oceniano na podstawie ostrości wzroku, testu Schirmera oraz badania w lampie szczelinowej - uwzględniającego ocenę fałdów spojówkowych w skali LIPCOF, ocenę czasu przerwania filmu łzowego i barwienia różem bengalskim w oparciu o skalę punktową 0-9, odpowiednio 1 - słabe, 2 - umiarkowane, 3 - wyraźne, w trzech analizowanych obszarach: rogówce, spojówce nosowej i skroniowej (ryc. 2,3,4,5).
Poprawę oceny fałów spojówkowych uzyskano w 29 oczach, bez poprawy - 28 oczu, pogorszenia nie obserwowano.
Poprawę nieinwazyjnego czasu przerwania filmu łzowego uzyskano w 46 oczach, o 1 sek. - w 22 oczach, o 2 sek. - w 17 oczach, o 3 sek. - w 7 oczach, bez poprawy - 11 oczu.
Poprawę oceny ilościowej warstwy wodnej filmu łzowego w teście Schirmera uzyskano w 47 oczach, o 1 mm - w 29 oczach, o 2 mm - w 14 oczach, o 3 mm - w 4 oczach, bez poprawy - 10 oczu.
Barwienie różem bengalskim uległo znacznej poprawie (istotne zmniejszenie) lub wycofaniu we wszystkich badanych 57 oczach, poprawa - 39 oczu, brak barwienia po 8 tygodniach leczenia - 18 oczu.
Nasilenie odczuć subiektywnych pacjenta przed badaniem, po 4 i 8 tygodniach leczenia, pod postacią pieczenia, uczucia ciała obcego, uczucia suchości, bólu i zaczerwienienia oceniano w skali liniowej: brak - bardzo silne (pacjent na skali liniowej zaznaczał nasilenie danego objawu). U wszystkich pacjentów - 29 oczu - zaobserwowano znaczące zmniejszenie lub wycofanie się analizowanych objawów subiektywnych. W 56 oczach wycofanie dolegliwości bólowych, w 1 oku znaczące zmniejszenie (ww. pacjentka z z. Sjögrena - analizowane jedno oko). Zaczerwienienie uległo zmniejszeniu w 39 oczach, wycofaniu w 18 oczach. Uczucie ciała obcego i suchości - wycofaniu w 21 oczach, znaczącemu zmniejszeniu w 36 oczach. Objaw pieczenia pacjenci oceniali (po 8 tygodniach leczenia) na brak - w 42 oczach, niewielkie - w 15 oczach. Objawy te analizowano w oparciu o odczucia subiektywne pacjentów.
Tolerancję preparatu oceniano w skali 1-5 odpowiednio: bardzo dobra, dobra, zadowalająca, wystarczająca, zła. Tolerancję preparatu oceniono w 16 przypadkach na dobrą, w 10 na bardzo dobrą, a w 3 na zadowalającą, w żadnym przypadku nie oceniono tolerancji preparatu jako wystarczającą czy złą. Spośród 29 badanych 26 oceniło tolerancję preparatu jako dobrą i bardzo dobrą.

Wniosek
Badany preparat uzyskał ocenę bardzo dobrą i jest polecany w leczeniu wszystkich postaci zespołu suchego oka.

Piśmiennictwo: 1. Aragona P., Papa V., Micali A., Santocono M., Milazzo G.: Long term treatment with sodium hyaluronate- containing artificial tears reduces ocular surface damage in patients with dry eye. Br. J. Ophthalmology 2002 Feb; 86 (2): 181-184. 2. Debbasch C., Pissella P. J., Rat P., Warnet J. M., Baudouin C.: Cytotoxicity evaluation of three tear substitutes used in the treatment of dry eye syndromes. J. Fr. Ophthalmology 2000 Nov; 23 (9): 863-869. 3. Hamano T., Horimoto J., Lee M., Komemushi S.: Sodium hyaluronate eye drops enhance tear film stability. Jpn. J. Ophthalmol. 1996; 40: 62-65 Mar-Apr; 215 (2): 124-127. 4. Papa V., Aragona P., Russo S., Di Bella A., Russo P., Milazzo G.: Comparison of hypotonic and isotonic solutions containing sodium hyaluronate on the symptomatic treatment of dry eye patients. Ophthalmologica 2001. 5. Polack F. M., McNiece M. T.: The Treatment of Dry Eyes with Hyaluronate (ealon). Cornea Vol. 1 No. 2; 1982: 133-136. 6. Saint Jean M., Brignole F., Bringuier A. F., Bauchet A., Feldmann G., Boudouin Ch.: Effects of benzalkonium chloride on growth and survival of chang conjunctival cells. Investigative Ophthalmology & Visual Science 40; 1999: 619-630. 7. Shimmura S., Ono M., Shinozaki K., Toda I., Takamura E., Mashima Y., Tsubota K.: Sodium hyaluronate eyedrops in the treatment of dry eyes. British Journal of Ophthalmology 1995; 79: 1007-1011. 8. Stuart J., C., Linn J., G.: Dilute Sodium Hyaluronate (Healon) in Treatment of Ocular Surface Disorders. Ann. of Ophthalmology 17,3; 1985 190-192. 9. Yokoi N., Komuro A., Nishida K., Kinoshita S.: Effectiveness of hyaluronan on corneal epithelial barrier function in dry eye. British Journal of Ophthalmology 1997; 81: 533-536.

powrót