.: OKULISTYKA :.

Wydanie 2/2002

Czynniki ryzyka i profilaktyka starczego zwyrodnienia plamki

Bartłomiej J. Kałużny, Jakub J. Kałużny

Klinika Okulistyczna Akademii Medycznej w Bydgoszczy Kierownik: prof. dr hab. med. Józef Kałużny

Liczba osób dotkniętych starczym zwyrodnieniem plamki w krajach rozwiniętych wzrasta, co związane jest głównie ze starzeniem się społeczeństwa. Etiopatogeneza tej choroby nie jest wyjaśniona, a stosowane obecnie metody leczenia nie są w stanie trwale zabezpieczyć pacjentów przed jej postępem. Wobec powyższego szczególnego znaczenia nabiera profilaktyka. Jednak opracowanie skutecznych metod zapobiegania starczemu zwyrodnieniu plamki wymaga w pierwszej kolejności dokładnego poznania czynników ryzyka wystąpienia i progresji tej choroby.
Liczba publikacji dotyczących czynników ryzyka starczego zwyrodnienia plamki, zarówno w piśmiennictwie obcojęzycznym, jak i polskim, jest imponująca. Jednak wnioski formułowane na podstawie różnych badań nie są jednoznaczne.
W niniejszym opracowaniu czynniki ryzyka zostały podzielone na dwie grupy. Pierwsza obejmuje te, które nie podlegają modyfikacji (wiek, płeć, rasa, czynniki genetyczne), a druga czynniki, na które pacjent ma wpływ i może je modyfikować (styl życia, czynniki sercowo-naczyniowe, socjoekonomiczne, środowiskowe).

I. Czynniki ryzyka nie podlegające modyfikacji

Wiek
We wszystkich dotychczasowych badaniach wykazano wzrost częstości występowania starczego zwyrodnienia plamki wraz z wiekiem. Ryc. 1 przedstawia dane uzyskane w największych populacyjnych badaniach epidemiologicznych (43,50,72).
Badania przeprowadzone w Polsce, w Klinice Okulistyki CM UJ w Krakowie przez Starzycką i wsp., również wskazują, że wiek jest głównym czynnikiem ryzyka. W tych badaniach, które obejmowały 119 osób ze zmianami dna oka charakterystycznymi dla starczego zwyrodnienia plamki, wiek 76,5% badanych przekraczał 65 lat (67).

Płeć
W większości dużych badań epidemiologicznych - Framingham (29), NHANES I (35), Hisayama Study (54), Barbados (56), Rotterdam Study (72) - nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania starczego zwyrodnienia plamki u kobiet i u mężczyzn. Jednak w programie badawczym Beaver Dam Eye Study stwierdzono, że kobiety powyżej 75. roku życia dwa razy częściej chorują na postać wczesną starczego zwyrodnienia plamki i aż siedem razy częściej na postać późną (43). Również w badaniach Blue Mountains Eye Study chorobowość na starcze zwyrodnienie plamki była znacząco wyższa u kobiet niż u mężczyzn (50).

Rasa
Większość z dotychczasowych badań dotyczyła rasy białej (29,43,50,71), dwa dotyczyły rasy białej i czarnej (35,45), jedno obejmowało tylko rasę czarną (56) i jedno - żółtą (54). Dane wynikające z wyżej wymienionych programów badawczych nie są jednoznaczne. Wydaje się jednak, że różnice pomiędzy wskaźnikami chorobowości całkowitej dla różnych ras nie są istotne.
Duże badania epidemiologiczne potwierdzają natomiast wcześniejsze obserwacje, dotyczące stosunkowo nielicznych przypadków utraty wzroku w przebiegu starczego zwyrodnienia plamki u osób rasy czarnej (11,22,57). W nowych opracowaniach chorobowość na postać późną starczego zwyrodnienia plamki u rasy czarnej oceniana jest na poziomie od 0,4 do 0,6%, podczas gdy u rasy białej od 0,5 do 1,9%. Niektórzy autorzy tłumaczą powyższy fakt ochronnym działaniem melaniny (28). Częstość występowania późnej postaci starczego zwyrodnienia plamki u rasy żółtej została ustalona na poziomie 0,87%.

Czynniki genetyczne
Starcze zwyrodnienie plamki coraz częściej jest uznawane za chorobę uwarunkowaną genetycznie (20,52). Prawie wszystkie badania epidemiologiczne podkreślają zwiększone ryzyko wystąpienia starczego zwyrodnienia plamki u członków rodziny osoby dotkniętej tą chorobą (6,20,23,33,62). Przykładem mogą tu być wyniki badań Seddona i wsp., w których chorobowość dla populacji składającej się z członków rodzin osób chorych wynosiła 26,9%, a dla całej badanej populacji 11,6% (59).
Bardzo silnych dowodów na genetyczne podłoże starczego zwyrodnienia plamki dostarczają badania bliźniąt (15,36,52). Myers stwierdził 100-procentowe współwystępowanie starczego zwyrodnienia plamki u 23 par bliźniąt jednojajowych i 25-procentowe u 8 par bliźniąt dwujajowych (52).
Do chwili obecnej nie udało się ustalić sposobu dziedziczenia starczego zwyrodnienia plamki, ale najprawdopodobniej bierze w nim udział wiele genów (20). W 1998 roku zostało opublikowane doniesienie Kleina o występowaniu w pewnej rodzinie starczego zwyrodnienia plamki, które dziedziczyło się autosomalnie dominująco. Stwierdzono, że gen odpowiedzialny za wystąpienie choroby w tej rodzinie zlokalizowany jest w chromosomie 1q25-q31 i oznaczono go jako ARMD1 (37). Jest to prawdopodobnie jeden z wielu genów, które mogą fenotypowo przejawiać się jako starcze zwyrodnienie plamki.
W ostatnich latach badano również zależność między występowaniem starczego zwyrodnienia plamki a różnymi allelami genu kodującego apolipoproteinę E, która odgrywa ważną rolę w transporcie cholesterolu i lipidów w tkance nerwowej. Stwierdzono zwiększone ryzyko zachorowania na starcze zwyrodnienie plamki wśród osób posiadających allel epsilon 2, a także wykazano ochronne działanie allelu epsilon 4 (34,60).

Kolor tęczówek
Wielu autorów w swoich klinicznych badaniach kontrolowanych znalazło potwierdzenie hipotezy o częstszym występowaniu starczego zwyrodnienia plamki u osób z jasnymi tęczówkami (8,24,27,67,75). Powyższa hipoteza tłumaczona jest mniejszą ilością ochronnie działającej melaniny w siatkówce oczu o jasnych tęczówkach. Spośród badań populacyjnych opartych na dużych grupach tylko jedno, w Blue Mountains, stwierdza występowanie dodatniej korelacji między niebieskim kolorem tęczówek a ryzykiem wystąpienia starczego zwyrodnienia plamki (50). W pozostałych badaniach takiej zależności nie wykazano.

Wada refrakcji
W części badań stwierdzono częstsze występowanie starczego zwyrodnienia plamki w oczach nadwzrocznych (8,17,27,74). Dane z dużych badań populacyjnych są niespójne. W badaniach z Rotterdamu stwierdzono zwiększone ryzyko zachorowania w oczach nadwzrocznych (72), natomiast w Beaver Dam z nadwzrocznością wiązało się mniejsze ryzyko zachorowania na postać późną starczego zwyrodnienia plamki (40). W programie badawczym z Blue Mountains nie stwierdzono istotnej zależności między wadą refrakcji a starczym zwyrodnieniem plamki (73).

Zaćma i stan po operacji zaćmy
W badaniach przeprowadzonych w Beaver Dam stwierdzono istnienie pozytywnej zależności między zaćmą jądrową a starczym zwyrodnieniem plamki (38), nie potwierdzono jednak tej obserwacji w badaniach nad 5-letnią zachorowalnością (41). Wyniki tych ostatnich sugerowały natomiast związek starczego zwyrodnienia plamki z przebytą operacją zaćmy (41). Dane z Rotterdamu negują jednak istnienie takiego związku (71).

II. Czynniki ryzyka podlegające modyfikacji

Nadciśnienie tętnicze
W wielu z dotychczasowych klinicznych badań kontrolowanych stwierdzono częstsze występowanie podwyższonego ciśnienia tętniczego krwi w grupie osób chorych na starcze zwyrodnienie plamki w porównaniu z grupą kontrolną (30,35). W niektórych opracowaniach stwierdzano dodatnią korelację tylko między częstością występowania postaci wysiękowej starczego zwyrodnienia plamki a nadciśnieniem (17,25,26).
W kontraście z powyższym pozostaje fakt, że w badaniach populacyjnych nie stwierdzono zależności między chorobowością na starcze zwyrodnienie plamki a nadciśnieniem tętniczym (42,62,73).

Miażdżyca
W największych badaniach populacyjnych nie wykazano zależności między miażdżycą w wywiadzie a chorobowością na starcze zwyrodnienie plamki (17,30,42,62,73). Jednak niektórzy autorzy po dokładniejszej ocenie tego problemu opublikowali nieco inne wyniki. Vingerling i wsp. stwierdzili, że u osób z blaszkami miażdżycowymi w tętnicach szyjnych potwierdzonymi ultrasonograficznie częstość występowania postaci późnej starczego zwyrodnienia plamki jest 4,7 razy większa (73). Badania nad zachorowalnością przeprowadzone w Beaver Dam wykazały o 30% większą 5-letnią zachorowalność na postać późną starczego zwyrodnienia plamki wśród osób z podwyższonym ciśnieniem skurczowym krwi jako wskaźnikiem uogólnionej miażdżycy naczyń (46).

Palenie tytoniu
Palenie tytoniu to jeden z nielicznych czynników ryzyka, co do którego większość autorów jest zgodna. Liczne badania, i to zarówno populacyjne (44,64,70), jak i kliniczne (27,25,67), dowodzą zwiększonej chorobowości na starcze zwyrodnienie plamki w populacji osób palących obecnie lub w przeszłości. Przykładowe dane dotyczące tej zależności uzyskane przez Seddona i wsp. zawiera tabela I (58).
Część autorów stwierdza istnienie powyższej zależności tylko w populacji chorych na późną postać starczego zwyrodnienia plamki (14,17,39).
Tylko w kilku badaniach nie stwierdzono zależności między chorobowością na starcze zwyrodnienie plamki a paleniem tytoniu (30,77).

Nieprawidłowości składu osocza krwi
Zaburzenia w lipidogramie osocza predysponujące do rozwoju miażdżycy, według niektórych autorów, powinny wiązać się również ze zwiększonym ryzykiem rozwoju starczego zwyrodnienia plamki (3). W piśmiennictwie można znaleźć zarówno prace wspierające tę hipotezę, jak i przemawiające przeciwko niej. W dużych badaniach populacyjnych nie wykazano jednak związku między całkowitym stężeniem cholesterolu i jego poszczególnych frakcji a chorobowością na starcze zwyrodnienie plamki (42,62,73).
Smith i wsp. stwierdzili częstsze występowanie podwyższonego stężenia fibrynogenu (> 6,7 g/L) u osób chorych na późną postać starczego zwyrodnienia plamki (62). Jednak inni autorzy nie potwierdzili tych spostrzeżeń (17,73).

Otyłość
W badaniach epidemiologicznych w Beaver Dam stwierdzono większą chorobowość na wczesną postać starczego zwyrodnienia plamki u osób z podwyższonym BMI (body mass index) (42). Jednak dane z Rotterdamu i Blue Mountains nie potwierdzają istnienia takiej zależności (62).

Cukrzyca
Dane epidemiologiczne potwierdzają brak związku między cukrzycą a starczym zwyrodnieniem plamki (27,30,46,62).

Spożycie alkoholu
Alkohol z racji ujemnego wpływu na mechanizmy antyoksydacyjne był uznawany za potencjalny czynnik predysponujący do wystąpienia starczego zwyrodnienia plamki (7).
W większości badań epidemiologicznych nie stwierdzono jednak znamiennych statystycznie zależności między ilością i rodzajem spożywanego alkoholu a chorobowością na starcze zwyrodnienie plamki (4,17,51,64).

Czynniki socjoekonomiczne
Wyniki niektórych klinicznych badań kontrolowanych sugerowały, że osoby bardziej wykształcone obciążone są mniejszym ryzykiem zachorowania na starcze zwyrodnienie plamki (27). W programie badawczym z Beaver Dam nie stwierdzono jednak zależności między chorobowością na starcze zwyrodnienie plamki a poziomem wykształcenia, dochodem i rodzajem wykonywanej pracy (40).

Promieniowanie ultrafioletowe
Analiza danych epidemiologicznych z większości programów badawczych przemawia przeciwko zależności między ekspozycją na promieniowanie UV a ryzykiem zachorowania na starcze zwyrodnienie plamki (12,13,27,48,68). Jest to związane z tym, że prawie całe promieniowanie ultrafioletowe jest absorbowane przez rogówkę i soczewkę (48).

Światło widzialne
Dane dotyczące światła widzialnego nie są tak jednoznaczne jak te dotyczące promieniowania UV. Większość autorów nie stwierdza jednakże zależności między ekspozycją na światło słoneczne a ryzykiem wystąpienia starczego zwyrodnienia plamki (13,17,27). W badaniach populacyjnych z Beaver Dam wykazano powyższą zależność tylko u mężczyzn, a ponadto potwierdzono ochronne działanie okularów słonecznych (12).

III. Profilaktyka

Z analizy piśmiennictwa dotyczącego czynników ryzyka starczego zwyrodnienia plamki wynika, że tylko kilka z nich można uznać za wystarczająco udokumentowane (49,63). Wśród czynników niepodlegających modyfikacji należy wymienić wiek oraz predyspozycję genetyczną, natomiast do czynników modyfikowalnych, istotnych z punktu widzenia profilaktyki, należą palenie tytoniu i w mniejszym stopniu miażdżyca, nadciśnienie tętnicze czy ekspozycja na światło widzialne.
Wobec powyższego najważniejszym działaniem prowadzącym do zmniejszenia ryzyka zachorowania na starcze zwyrodnienie plamki jest zmiana stylu życia - zaprzestanie palenia tytoniu. Publikacje licznych autorów dowodzą, że związki chemiczne zawarte w dymie tytoniowym upośledzają procesy antyoksydacyjne w siatkówce, zmniejszają przepływ krwi w naczyniówce oraz zmniejszają zdolność detoksykacji leków w nabłonku barwnikowym siatkówki i poprzez te zmiany zwiększają ryzyko wystąpienia starczego zwyrodnienia plamki (2,21,55). Należy jednak pamiętać, że "rzucenie palenia" nie powoduje automatycznie natychmiastowego zmniejszenia ryzyka. Według Delcourt ryzyko wystąpienia późnej postaci starczego zwyrodnienia plamki u osób palących powyżej 20 papierosów dziennie wraca do poziomu charakterystycznego dla osób niepalących dopiero po 20 latach od zaprzestania palenia (14).
Pewne korzyści mogą również przynieść działania zapobiegające rozwojowi miażdżycy. Według WHO należą do nich: zaprzestanie palenia papierosów, ograniczenie spożycia tłuszczów nasyconych i cholesterolu, kontrola ciśnienia tętniczego i ograniczenie spożycia soli, aktywność fizyczna, zwalczanie nadużywania alkoholu, kontrola cukrzycy i zwalczanie otyłości (78).
Wobec doniesień, że wino spożywane regularnie w niewielkich ilościach ma korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy (47), zbadano wpływ spożycia różnych alkoholi na ryzyko zachorowania na starcze zwyrodnienie plamki. Po analizie danych z programu NHANES 1 stwierdzono ujemną korelację między umiarkowanym spożyciem wina a starczym zwyrodnieniem plamki. Dane uzyskane w dwóch dużych badaniach prospektywnych nie potwierdzają jednak hipotezy, że umiarkowane spożycie alkoholu zmniejsza ryzyko zachorowania na starcze zwyrodnienie plamki (9,18).

Rozważając ochronny wpływ okularów słonecznych na rozwój starczego zwyrodnienia plamki, trzeba pamiętać, że nie potwierdzono w przypadku tego schorzenia szkodliwego wpływu promieniowania ultrafioletowego (12,13,27,68,77). Poglądy na związek światła widzialnego ze starczym zwyrodnieniem plamki są niejednoznaczne, ale większość autorów nie potwierdza istnienia takiej zależności (13,17,27). W większości badań nie stwierdzono zmniejszonej chorobowości na starcze zwyrodnienie plamki w populacji osób noszących okulary słoneczne (5), ale programie z Beaver Dam potwierdzono ich ochronne działanie (12). Ponieważ okulary słoneczne z filtrem promieniowania ultrafioletowego mają pozytywny wpływ na inne struktury oka (głównie soczewkę), wydaje się słuszne zalecenie stosowania takich okularów (5).
W ostatnich latach pojawiło się wiele publikacji dotyczących udziału reaktywnych form tlenu w patogenezie chorób oczu, w tym starczego zwyrodnienia plamki (17,32,79). Przeprowadzono także kilka dużych programów badawczych, które miały zweryfikować doniesienia z początku lat dziewięćdziesiątych o korzystnym wpływie antyutleniaczy, oparte na stosunkowo niewielkim materiale (16,19,76). W badaniach populacyjnych nad 5-letnią zachorowalnością na starcze zwyrodnienie plamki w ramach Beaver Dam Eye Study nie stwierdzono znamiennej statystycznie zależności między ryzykiem zachorowania na starcze zwyrodnienie plamki a spożyciem karotenoidów, tokoferolu, kwasu askorbinowego i cynku (69). Podobne wnioski wysunięto na podstawnie danych z Blue Mountains (66). W ubiegłym roku opublikowano wyniki dużych prospektywnych badań dotyczących cynku, obejmujących 66 572 kobiety i 37 636 mężczyzn. Okres obserwacji wynosił 10 lat dla kobiet i 8 lat dla mężczyzn. Również w tym badaniu nie stwierdzono zależności między spożyciem cynku, zarówno w pokarmach, jak i w tabletkach, a zmniejszonym ryzykiem zachorowania na starcze zwyrodnienie plamki (10). Dużą wartość naukową mają wieloośrodkowe, podwójnie maskowane badania kliniczne przeprowadzone w ramach Age-Related Eye Disease Study. W programie tym oceniano skuteczność stosowania antyutleniaczy w prewencji wtórnej. Osoby włączone do badań, chore na starcze zwyrodnienie plamki, otrzymywały witaminę C, witaminę E, beta-karoten, cynk i miedź w dawkach od 5 do 15 razy przekraczających dobowe zapotrzebowanie w różnych konfiguracjach lub placebo. Stwierdzono wyraźny wzrost stężenia podawanych substancji w osoczu, jednak zmniejszone ryzyko progresji choroby stwierdzono tylko w grupie pacjentów, którzy charakteryzowali się występowaniem średnich i dużych druz lub zaniku geograficznego poza plamką, lub zaawansowanej postaci starczego zwyrodnienia plamki, lub obniżonej ostrości wzroku poniżej 20/32 w przebiegu choroby (1).
Wydaje się, że na podstawie dotychczasowych publikacji nie można wysnuć jednoznacznego wniosku co do celowości stosowania antyoksydantów w profilaktyce starczego zwyrodnienia plamki, tym bardziej że przeprowadzone badania obejmowały populację osób dobrze odżywiających się oraz nie uwzględniały wszystkich substancji biorących udział w procesach antyoksydacyjnych, np. selenu (31).

Podsumowanie
1.    Z analizy piśmiennictwa wynika, że możliwości działań profilaktycznych w starczym zwyrodnieniu plamki są ograniczone, a ich skuteczność jest niewielka.
2.    W profilaktyce najważniejsze znaczenie ma zaprzestanie palenia tytoniu i zapobieganie chorobom układu krążenia.
3.    Dane dotyczące pozostałych działań profilaktycznych są niejednoznaczne, chociaż wydaje się, że wskazane jest zastosowanie suplementacji substancjami biorącymi udział w procesach antyoksydacyjnych.
4.    Wobec wzrastającej liczby doniesień o genetycznym podłożu starczego zwyrodnienia plamki można mieć nadzieję, że geny odpowiedzialne za to schorzenie zostaną zidentyfikowane i przyczyni się to nie tylko do poznania etiopatogenezy, ale również do opracowania skuteczniejszych metod profilaktyki.

Piśmiennictwo: 1. Age-Related Eye Disease Study Group: A Randomized, Placebo-Controlled, Clinical Trial of High-Dose Supplementation With Vitamins C and E, Beta Carotene, and Zinc for Are-related Macular Degeneration and Vision Loss. Arch. Ophthalmol. 2001; 119: 1417-1436. 2. Bettman J. W., Fellows V., Chao P.: The effect of cigarette smoking on the intraocular circulation. Arch. Ophthalmol. 1958; 59: 481-488. 3. Bird A. C., Marschall J.: Retinal pigment epithelial detachments in the elderly. Trans. Ophthalmol. Soc. UK 1986; 105: 674-682. 4. Blumenkranz M. S., Russel S. R., Robey M. G., Kott-Blumenkranz R., Penneys N.: Risk factors in age-related maculopathy complicated by choroidal neovascularization. Ophthalmology 1986; 96: 552-558. 5. Bressler N. M., Bressler S. B.: Preventative ophthalmology. Age-related macular degeneration. Ophthalmology 1995; 102: 1206-1211. 6. Caroline C. et al.: Genetic Risk of Age-related Maculopathy. Arch. Ophthalmol. 1998; 116: 1646-1651. 7. Cederbaum A. I.: Role oflipid peroxidation and oxidative stress in alcohol toxicity. Free Radic Biol. Med. 1989; 7: 537-539. 8. Chaine G. et al.: Case-control study of the risk factors for age related macular degeneration. Br. J. Ophthalmol. 1998; 82: 996-1002. 9. Cho E., Hankinson S. E., Willett W. C., Stampfer M. J., Spiegelman D., Spieizer F. E., Rimm E. B., Seddon J. M.: Prospective study of alcohol consumption and the risk of age-related macular degeneration. Arch. Ophthalmol. 2000; 118: 681-688. 10. Cho E., Stampfer M. J., Seddon J. M., Hung S., Spiegelman D., Rimm E. B., Willett W. C., Hankinson S. E.: Prospective study of zinc intake and the risk of age-related macular degeneration. Ann. Epidemiol. 2001; 11: 328-336. 11. Chumbley L. C.: Impressions of eye disease among Rhodesian blacks in Mashonaland. S. Afr. Med. J. 1977; 52: 316-318. 12. Cruickhanks K. J., Klein R., Klein B. E. K.: Sunlight and age-related macular degeneration: the Beaver Dam Eye Study. Arch. Ophthalmol. 1993; 111: 514-518. 13. Delcourt C. et al.: Light Exposure and the Risk of Age-related Macular Degeneration. Arch. Ophthalmol. 2001; 119: 1463-1468. 14. Delcourt C. et al.: Smoking and age-related macular degeneration. The POLA Study. Arch. Ophthalmol. 1998; 116: 1031-1035. 15. Doss A. A., Bovet J.: Monozigotic twin brothers with age-related macular degeneration. Ophthalmologia 1992; 205: 24-28. 16. Eye Disease Case Control Study Group: Antioxidant status and neovascular age-related macular degeneration. AMA Arch. Ophthalmol. 1993; 111: 104-109. 17. Eye Disease Case-Control Study Group: Risk factors for neovascular age-related macular degeneration. Arch. Ophthalmol. 1992; 110: 1701-1708. 18. Funyoung C. et al.: Prospective Study of Alcohol Consumption and the Risk of Age-Related Macular Degeneration. Arch. Ophthalmol. 2000; 118: 681-688. 19. Goldberg J., Flowerdew G., Smith E., Brody J. A., Tso M. O. M.: Factors associated with age-related macular degeneration: an analysis of data from the First National Health and Nutrition Survey. Amer. J. Epid. 1988; 128: 700-710. 20. Gorin M. B., Breitner J. C., De Jong P. T., Hageman G. S., Klaver C. C., Kuehen M. H., Seddon J. M.: The genetics of age-related macular degeneration. Mol. Vis. 1999; 3: 5-29. 21. Gragoudas E. S. et al.: Disciform degeneration of the macula. II. Pathogenesis. Arch. Ophthalmol. 1976; 94: 755-757. 22. Gregor Z., Joffe L.: Senile macular changes in the black African. Br. J. Ophthalmol. 1978; 62: 547-550. 23. Heiba I. M. et al.: Sibling correlations and segregation analysis of age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study. Genet. Epidemiol. 1994; 11: 51-67. 24. Holz F. G. et al.: Decreasing stromal iris pigmentation as a risk factor for age-related macular degeneration. Am. J. Ophthalmol. 1994; 117: 19-23. 25. Hyman L. et al.: Hypertension, Cardiovascular Disease, and Age-Related Macular Degeneration. Arch. Ophthalmol. 2000; 118: 351-358. 26. Hyman L. et al.: Risk factors for age-related maculopathy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1992; 33: 801. 27. Hyman L. G. et al.: Senile macular degeneration: a case-control study. Am. J. Epidemiol. 1983; 118: 213-227. 28. Jampol L. M., Tielsch J.: Race, macular degeneration, and the Macular Photocoagulation Study. Arch. Ophthtalmol. 1992; 62: 1699-1700. 29. Kahn H. A. et al.: The Framingham Eye Study. 1. Outline and major prevalence findings. Am. J. Epidemiol. 1977; 106: 17-32. 30. Kahn H. A. et al.: The Framingham Eye Study. II. Association of ophthalmic pathology with single variables previously measured in Framingham Heart Study. Am. J. Epidemiol. 1977; 106: 33-41. 31. Kałużny J.: Antyutleniacze w profilaktyce chorób oczu. Klinika Oczna 1996; 98: 141-143. 32. Kałużny J. J., Jurgowiak J.: Udział reaktywnych form tlenu w patogenezie wybranych chorób oczu. 1996; 98: 145-149. 33. Klaver C. C. W. et al.: Familial aggregation of age-related macular degeneration in the Rotterdam Study. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1997; 38: 967. 34. Klaver C. C. W. et al.: Genetic association of apolipoprotein E with age-related macular degeneration. Am. J. Hum. Genet. 1998; 63: 200-206. 35. Klein B. E. K., Klein R.: Cataracts and macular degeneration in older Americans. Arch. Ophthalmol. 1982; 100: 571-573. 36. Klein M. L., Maudlin W. M., Stoumbos V. D.: Heredity and age-related macular degeneration: observations in monozygotic twins. Arch. Ophthalmol. 1995; 112: 932-967. 37. Klein M. L.: Age-related macular degeneration. Clinical features in a large family and linkage to chromosome 1q. Arch. Ophthalmol. 1998; 116: 1082-1088. 38. Klein R. et al.: Is age-related maculopathy associated with cataracts? Arch. Ophthalmol. 1994; 112: 191-196. 39. Klein R. et al.: The Beaver Dam Eye Study: the relation of age-related maculopathy to smoking. Am. J. Epidemiol. 1993; 137: 190-200. 40. Klein R. et al.: The relation of socioeconmic factors to age-related cataract, maculopathy, and impaired vision: the Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology 1994; 101: 1969-1979. 41. Klein R. et al.: The relationship of ocular factors to the incidence and progression of age-related maculopathy. Arch. Ophthalmol. 1998; 116: 506-513. 42. Klein R., Klein B. E. K., Franke T.: The relationship of cardiovascular disease and its risk factors to age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology 1993; 100: 406-414. 43. Klein R., Klein B. E. K., Linton K. L. P.: Prevalence of age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology 1992; 99: 933-943. 44. Klein R., Klein B. E. K., Moss S. E.: Relation of smoking to the incidence of age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study. Am. J. Epidemiol. 1998; 147: 103-110. 45. Klein R., Rowland M. L., Harris M. I.: Racial/ ethnic differences in age-related maculopathy: third National Health and Nutrition Survey. Ophthalmology 1995; 102: 371-381. 46. Klien R., Klein B. E. K., Jensen S. C.: The relation of cardiovascular disease and its risk factors to the 5-year incidence of age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology 1997; 104: 1804-1812. 47. Manson J. E., Tosteson H. T., Ridker P. M. et al.: The primary prevention of myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1992; 326: 1406-1416. 48. McCarthy C., Taylor H. R.: Light and risk for age-related eye diseases. In: Taylor A, Nutrional and Environmental Influences on the Eye. New York, NY: CRC Press; 1999: 135-150. 49. McCarty C. A., Mukesh B. N., Fu C. L., Mitchel P., Wang J. J., Taylor H. R.: Risk factors for age-related maculopathy: the Visual Impairment Project. Arch. Ophthalmol. 2001; 119: 1455-62. 50. Mitchell P. et al.: The prevalence of age-related maculopathy in Australia: the Blue Mountains Eye Study. Ophthalmology 1995; 102: 1450-1460. 51. Moss S. M. et al.: Alcohol consumption and the five-year incidance of age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology 1998; 105: 789-794. 52. Myers S. M.: A twin study on age-related macular degeneration. Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 1994; 92: 775-844. 53. Obisesan T. O., Hirsch R., Kosoko O., Carlson L., Parrot M.: Moderate wine consumption is associated with decreased odds of developing age-related macular degeneration in NHANES 1. J. AM Geriatr. Soc. 1998; 46: 1-7. 54. Oshima Y. et al.: Prevalence of age related maculopathy in a representative Japanese population: the Hisayama study. Br. J. Ophthalmol. 2001; 85: 1153-1157. 55. Pryor W. A. et al.: The radicals in cigarette tar: their nature and suggested physiological implications. Science 1983; 220: 425-427. 56. Schachat A. P. et al.: Features of age-related macular degeneration in a black population: the Barbados Eye Study Group. Arch. Ophthalmol. 1995; 113: 728-735. 57. Schatz H.: The senile maculopathies and the retinal pigment epithelium. Int. Ophthalmol. Clin. 1975; 15: 169-180. 58. Seddon J. M. et al.: A prospective study of cigarette smoking and age-related macular degeneration in women. JAMA 1996; 276: 1141-1146. 59. Seddon J. M., Ajani U. A., Mitchell B. D.: Familial aggregation of age-related maculopathy. Am. J. Ophthalmol. 1997; 123: 199-206. 60. Silvestri G., Johnston P. B., Hughes A. E.: Is genetic predisposition an important risk factor in age-related macular degeneration? Eye 1994; 8: 564-568. 61. Smith S. et al: Association of the apolipoprotein E gene with age-related macular degeneration: possible effect modification by family history, age, and gender. Mol. Vis. 2000; 6: 287-293. 62. Smith W. et al.: Plasma fibrinogen levels, other cardiovascular risk factors, and age-related maculopathy: the Blue Mountains Eye Study. Arch. Ophthalmol. 1998; 116: 583-589. 63. Smith W., Assink J., Klein R., Mitchell P., Klaver C. C. et al.: Risk factors for age-related macular degeneration: Pooled findings from three continents. Ophthalmology 2001; 108: 697-704. 64. Smith W., Mitchell P., Leeder S. R.: Smoking and age-related maculopathy. Arch. Ophthalmol. 1996; 114: 1518-1523. 65. Smith W., Mitchell P.: Alcohol use and age related maculopathy. Am. J. Ophthalmol. 1996; 122: 743-745. 66. Smith W., Mitchell P., Webb K., Leeder S. R.: Dietetary antioxidants and age-related maculopathy: the Blue Mountanis Eye Study. Ophthalmology 1999; 106: 761-767. 67. Starzycka M., Słomska J., Górniak-Bednarz A., Ortyl E.: Czynniki ryzyka zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem. Klinika Oczna 1997; 99: 249-251. 68. Taylor H. R. et al.: The long-term effects of visible light on the eye. Arch. Ophthalmol. 1992; 110: 99-104. 69. VandenLangenberg G. M., Mares-Perlman J. A., Klein R., Klein B. E., Brady W. E., Palta M.: Associations between antioxidant and zinc intake and 5-year incidence of age-related maculopathy in the Beaver Dam Eye Study. Am. J. Epidemiol. 1998; 148: 204-214. 70. Vingerling J. R. et al.: Age-related macular degeneration and smoking: the Rotterdam Study. Arch. Ophthalmol. 1996; 114: 1193-1196. 71. Vingerling J. R. et al.: Cataract extraction and age-related macular degeneration: the Rotterdam Study. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1997; 38: 472. 72. Vingerling J. R. et al.: The prevalence of age-related maculopathy in the Rotterdam Study. Ophthalmology 1995; 102: 205-210. 73. Vingerling J. R.: Age-related macular degeneration is associated with atherosclerosis: the Rotterdam Study. Am. J. Epidemiol. 1995; 142: 404-409. 74. Wang J. J., Mitchell P., Smith W.: Refractive error and age-related maculopathy: the Blue Mountains Eye Study. Invest. Ophthalmol. Wis. Sci. 1998; 39: 2167-71. 75. Weitter J. J. et al.: Relationship of senile macular degeneration to ocular pigmentation. Am. J. Ophthalmol. 1985; 99: 185-187. 76. West S., Vitale S., Hallfrish J.: Are Antioxidants of supplemetns protective for age-related macular degeneration? AMA Arch. Ophthalmol. 1994; 112: 222-227. 77. West S. K. et al.: Exposure to sunlight and other risk factors for age-related macular degeneration. Arch. Ophthalmol. 1989; 107: 875-879. 78. Wojtczak A.: Choroby wewnętrzne. PZWL 1995: 505. 79. Young R. W.: Solar radiation and age-related macular degeneration. Surv. Ophthalmol. 1988; 32: 252-269.

powrót