.: OKULISTYKA :.

Wydanie 2/2002

Terapia fotodynamiczna starczego zwyrodnienia plamki - założenia teoretyczne i praktyka kliniczna

Ariadna Gierek-Łapińska, Halina Wykrota, Krzysztof Trzciąkowski

I Klinika Okulistyki Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach Kierownik: prof. dr hab. med. Ariadna Gierek-Łapińska

Z powodu wad dotychczasowych metod leczenia starczego zwyrodnienia plamki (3,4,8,20,21,22) wysiłki badawcze obecnie skoncentrowane są na znalezieniu innych, mniej destrukcyjnych metod, mogących spowolnić lub zatrzymać proces utraty widzenia w przebiegu tej choroby (5). Jedną z takich metod jest terapia fotodynamiczna (Photodynamic Therapy - PDT) przy użyciu pochodnej benzoporfiryny - verteporfiny.
PDT jest stosunkowo nową metodą terapeutyczną, której zasada sprowadza się do niszczenia patologicznych tkanek i struktur (dotychczas najczęściej zmian nowotworowych) dzięki wykorzystaniu złożonych procesów fizykochemicznych, zachodzących po aktywacji światłem podanego wcześniej ogólnie środka chemicznego gromadzącego się preferencyjnie w obszarze zmiany patologicznej. Procesy te noszą nazwę reakcji fototoksycznej.
PDT jest procedurą dwuetapową. W pierwszym etapie podawany jest dożylnie środek chemiczny mający właściwość zmiany swoich cech fizykochemicznych wskutek działania nań światła - tzw. środek fotoaktywny. Dystrybuowany jest on w organizmie z preferencyjną akumulacją w strukturach patologicznych, zwykle zmianach proliferacyjnych (2,27,28).
W etapie drugim środek fotoaktywny wzbudzany jest przez działanie światła laserowego o długości fali odpowiadającej jego szczytowi absorpcji i o energii niepowodującej żadnego efektu termicznego. Tylko właściwe połączenie i synchronizacja aplikacji środka fotoaktywnego i światła lasera mają działanie terapeutyczne. Efektu takiego nie uzyskuje się, stosując powyżej wymienione zabiegi niezależnie.
PDT posiada zalety podwójnej selektywności: stosowany środek chemiczny, chociaż podawany ogólnie, ze względu na swoje własności farmakodynamiczne koncentruje się głównie w pożądanym obszarze, a jego wzbudzenie inicjujące reakcję fotochemiczną następuje wskutek użycia światła laserowego, precyzyjnie kierowanego w wymagane miejsce (6).

Reakcja fototochemiczna
Ekspozycja na światło indukuje proces fotochemiczny oparty na tworzeniu cząsteczek ¹O₂ i wolnych rodników oraz innych cytotoksycznych cząsteczek. Aktywowane wewnątrznaczyniowo cząsteczki środka fotoaktywnego indukują miejscowe uszkodzenie śródbłonka naczyń neowaskularnych, wywoływane przez tlen atomowy i wolne rodniki z następową adhezją płytek krwi, co prowadzi do trombozy i zamknięcia nowotwórstwa naczyń w obrębie leczonego obszaru. Selektywna okluzja patologicznych naczyń bez równoczesnego uszkodzenia innych struktur otaczających zmianę jest podstawowym założeniem terapii fotodynamicznej (10,11). Powoduje ona zatrzymanie lub spowolnienie rozplemu naczyń neowaskularnych, ograniczając tym samym ich destrukcyjne działanie i kaskadowy proces powikłań prowadzących do szybkiego i postępującego uszkodzenia funkcji widzenia.
Aktywacja światłem cząsteczki środka fotoaktywnego wywołuje podwyższenie jej poziomu energetycznego, powodując przejście z tzw. podstawowego stanu singletowego we wzbudzony stan singletowy, a następnie po tzw. przegrupowaniu wewnątrzcząsteczkowym - we wzbudzony stan tripletowy (16). Przejście wzbudzonej cząsteczki z wzbudzonego stanu tripletowego ponownie w podstawowy stan singletowy powoduje oddanie energii i inicjację reakcji fotochemicznej drogą bezpośrednią - przez indukcję aktywnych, cytotoksycznych wolnych rodników hydroksylowych, nadtlenków i ponadtlenków (typ I reakcji) lub drogą pośrednią - poprzez przekazanie energii cząsteczkom tlenu tripletowego ³O₂, co powoduje ich konwersję do wysoce reaktywnych, cytotoksycznych cząsteczek tlenu singletowego ¹O₂ (typ II reakcji) (13).
Zależnie od budowy chemicznej cząsteczki używanego środka reakcja fotochemiczna może przedstawiać typ I, typ II lub oba równocześnie. Uważa się jednak, że u podstaw mechanizmu działania większości badanych obecnie środków fotoaktywnych tkwi proces powstawania wolnych rodników tlenowych, czyli typ II reakcji, chociaż opinia ta nie ma jeszcze pewnych doświadczalnych dowodów.
Prawdopodobne docelowe miejsca biologicznego działania wolnych rodników i ¹O₂ to cząsteczki kwasów nukleinowych, enzymy i błony komórkowe. Działanie ich ostatecznie prowadzi do uszkodzenia i śmierci komórki (9,14).
Efekty terapii fotodynamicznej widoczne są na poziomie molekularnym, subkomórkowym, komórkowym i tkankowym (42). Badania biochemiczne wykazują, że wskutek PDT dochodzi do inaktywacji błonowych enzymów mitochondrialnych takich jak oksydaza cytochromu C i acetylokoenzym A.
Oprócz zaburzeń na poziomie organelli komórkowych opisywano także inaktywację sodowo-potasowej pompy błonowej. Wykazano także, że dochodzi do uszkodzeń lizosomów z uwolnieniem enzymów hydrolitycznych i następową lizą wewnątrzkomórkową (25).
Na poziomie tkanek efekty PDT manifestują się uszkodzeniem przedziału naczyniowego i niedokrwieniem.
Złożony proces uszkodzeń komórek i tkanek indukowany przez PDT nie został jeszcze całkowicie poznany. Przyjmuje się istnienie trzech wzajemnie na siebie wpływających, występujących równocześnie mechanizmów:
-    komórkowego,
-    naczyniowego,
-    immunologicznego.
Stopień udziału każdego z tych mechanizmów w całościowo analizowanym procesie terapii fotodynamicznej zależy od rodzaju stosowanego środka fotoaktywnego i parametrów leczenia (9,16,18,19).
Bezpośrednia destrukcja komórek zachodzi wskutek działania cząsteczek ¹O₂ , których czas istnienia jest niezwykle krótki - od nano- do mikrosekund. Ogranicza to obszar powodowanych przez nie uszkodzeń do miejsca ich powstania - bezpośredniego sąsiedztwa aktywowanych światłem cząsteczek środka fotoaktywnego. Zasięg tego działania ocenia się na 0,1 mikrometra. Bezpośrednia destrukcja komórek poza tym obszarem nie jest obserwowana. Z biologicznego punktu widzenia niszczenie komórek odbywa się w dwu mechanizmach: apoptozy i nekrozy. Mechanizmy te zależą od rodzaju stosowanego środka fotoaktywnego.
Podstawowym, potwierdzonym in vivo, mechanizmem działania terapeutycznego PDT z zastosowaniem środka fotoaktywnego takiego jak verteporfina jest mechanizm naczyniowy (12). Czynniki uwalniane wskutek reakcji fotochemicznej działają na szlakach metabolicznych lipooksygenazy (leukotrieny) i cyklooksygenazy (ekozanoidy). Prawdopodobnie uszkodzenie komórek śródbłonka naczyń neowaskularnych indukowane przez PDT jest najważniejszym efektem działania aktywowanych światłem cząsteczek verteporfiny na poziomie komórkowym (12). Zaburzenie morfologii i funkcji tych komórek prowadzi do odsłonięcia obszarów błony podstawnej naczyniowej i następnie do adhezji i agregacji trombocytów w tych miejscach. Trombocyty uwalniają wazoaktywne czynniki takie jak tromboxan, histamina i TNF-a (Tumor Necrosis Factor-a). Uwolnienie powyższych mediatorów moduluje przebieg zapoczątkowanej kaskadowej reakcji, wzmacniając efekty aktywacji trombocytów. Następnie zjawiska takie jak tromboza, spazm i zwiększenie przepuszczalności prowadzą do zatrzymania przepływu krwi, niedotlenienia i ewentualnego zamknięcia naczynia neowaskularnego (12).
Efekty immunologiczne związane są z uwalnianiem mediatorów reakcji zapalnej takich jak interleukina-1b, interleukina-2 i TNF-7a. Mogą one wpływać na kliniczny przebieg leczenia metodą PDT, stymulując ponowny wzrost blony neowaskularyzacyjnej. Uwolnienie cytokin takich jak TNF-a może jednak, jak już powiedziano wyżej, odgrywać rolę w przebiegu naczyniowego mechanizmu PDT. Wykazano ponadto mniejszą aktywność komórek dendrytycznych i komórek Langerhansa. Stwierdzono zmniejszenie ekspresji antygenów klasy II i cząsteczki B7 oznaczające supresję ich funkcji immunologicznych. To ostatnie zjawisko ma tłumaczyć korzystny efekt stosowania PDT z użyciem verteporfiny jako zabiegu zwiększającego szansę przyjęcia się przeszczepów skóry. Oczekuje się również, że podobne zastosowanie może mieć PDT w zabiegach keratoplastyki drążącej.

Środki fotoaktywne
Przydatność kliniczna środka używanego w terapii fotodynamicznej jest ściśle związana z jego farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi właściwościami. Determinują ją cztery jego cechy:
1.    Selektywność, czyli zdolność wybiórczego gromadzenia się głównie w tkankach patologicznie zmienionych.
2.    Spektrum absorpcji fali świetlnej, które powinno dać możliwość zastosowania światła o długości fali przenikającej przez ośrodki położone przed leczoną zmianą oraz którego szczyt powinien być różny od szczytów absorpcji substancji występujących fizjologicznie (np. hemoglobiny).
3.    Potencjał reaktywności na światło, od którego zależy konieczna moc dawki światła laserowego stosowanego w leczeniu.
4.    Odpowiednie własności farmakokinetyczne.
Dotychczas tylko verteporfina (VisudyneT produkcji QLT PhotoTherapeutics, Inc. i CIBA Vision) jest jedynym środkiem, którego skuteczność terapeutyczną wykazano w przeprowadzonych na dużą skalę, randomizowanych badaniach, aczkolwiek inne środki aktywowane światłem są także przedmiotem badań (5).
VisudyneT została zaaprobowana do leczenia metodą PDT pacjentów z dominującą klasyczną neowaskularyzacją poddołkową występującą w przebiegu szp i krótkowzroczności degeneracyjnej. Uzyskała bowiem stosowne certyfikaty 13.04.2000 r. w Stanach Zjednoczonych oraz 27.07.2001 r. w państwach Unii Europejskiej.
Verteporfina jest barwnikiem lipofilnym podawanym dożylnie jako preparat liposomalny. Selektywność verteporfiny związana jest z faktem łączenia się jej po podaniu dożylnym z frakcją lipoprotein o niskiej gęstości - LDL. Podobnie jak guzy neowaskularne nowo tworzone naczynia naczyniówki cechuje obecność dużej liczby receptorów LDL. Kompleks LDL - verteporfina wiązany z tymi receptorami koncentruje się w śródbłonku naczyń neowaskularnych.
Uzasadnienie selektywności naczyniowej PDT oparto na znanym zjawisku szybkiego łączenia się lipofilnych sensybilizatorów, takich jak benzoporfiryny, z lipidową błoną śródbłonka (1,24). Powinowactwo liposomowych fotoaktywnych barwników do powierzchniowych markerów śródbłonka, takich jak receptory lipoproteinowe, wyjaśnia selektywne działanie PDT (33). Fakt, że indukowane przez PDT zamknięcie naczyń odbywa się za pośrednictwem uwalnianych tromboksanu i prostaglandyn, tłumaczy trombozę wewnątrz naczyń neowaskularnych (11).
PDT może działać selektywnie na neowaskularyzację podsiatkówkową, ponieważ wydaje się ona preferencyjnie gromadzić verteporfinę. Liczba receptorów lipoproteinowych, które są miejscami wiązania verteporfiny, zwiększa się w przypadku proliferacji komórek śródbłonka (1). Komórki śródbłonka naczyń neowaskularnych same przez się wykazują więc większą czułość na PDT (13).
Spektrum absorpcji światła verteporfiny ma kilka szczytów absorpcji, z najwyższym w zakresie fali o długości ok. 400 nm. Światło o tej długości nie jest jednak używane do aktywacji barwnika, ponieważ także oksyhemoglobina ma taki szczyt absorpcji. Inny szczyt absorpcji światła verteporfiny występuje w zakresie fali 689 nm. Ten szczyt nie interferuje z innymi szczytami absorpcji naturalnie występujących substancji.
Do aktywacji verteporfiny używa się światła lasera diodowego o długości fali 689?3 nm, nieposiadającego działania termicznego.

Nawroty neowaskularyzacji
Zalety PDT jako narzędzia do selektywnej okluzji błon neowaskularyzacyjnych są ograniczone z powodu tymczasowego charakteru zahamowania przecieku i znacznej częstości jego nawrotów. Jak wykazano w badaniach klinicznych, przy optymalnych parametrach leczenia po 1 tygodniu przeciek z klasycznej neowaskularyzacji nie był obserwowany w 100% przypadków, po 4 tygodniach pojawiał się w 50% przypadków, a po 12 tygodniach był obecny w większości przypadków. Nawroty mogą być spowodowane niecałkowitą okluzją neowaskularyzacji podsiatkówkowej. Nie jest ona prawdopodobnie spowodowana niedostateczną głębokością leczenia, ponieważ penetracja czerwonego światła pozwala na osiągnięcie efektu fototoksycznego na głębokości 3-4 mm, lecz może być związana z zachowaniem naczyń odżywiających pochodzących od nienaruszonych naczyń naczyniówki. Nawroty neowaskularyzacji były także obserwowane po leczeniu zbyt dużymi dawkami wywołującymi ciężkie zaburzenia (nonperfuzję) siatkówki.
Przypuszcza się, że przyczyna nawrotów może tkwić w charakterze mechanizmu terapii fotodynamicznej jako takiej. PDT jest leczeniem objawowym, które nie eliminuje naczyniotwórczej stymulacji, jaka ma miejsce w neowaskularnym szp. Ponieważ leczenie ukierunkowane jest na struktury śródbłonka, przewlekły lub nawet tylko wywołany leczeniem proces zapalny może stymulować wzrost nowych naczyń i tkanki włóknistej. Nawet delikatne fototoksyczne uszkodzenie przedziału pozanaczyniowego może wywołać zlokalizowaną reakcję zapalną z uwolnieniem cytokin, co powoduje powstanie przecieków i rekanalizację (17). Także osłabienie perfuzji choriokapilarów po PDT może być bodźcem do neowaskularyzacji. Należy jednak podkreślić, że nawroty były także obserwowane w 50% oczu w ciągu 2 lat po skutecznej fotokoagulacji błon neowaskularyzacyjnych (31) i jeszcze częściej po radioterapii (7) (ryc. 4, 5, 6, 7).

Terapia fotodynamiczna w praktyce klinicznej
Ocenia się, że po upływie 12 tygodni od zabiegu dochodzi do ponownego rozwoju neowaskularyzacji podsiatkówkowych w leczonym obszarze w blisko 94% przypadków. W celu osiągnięcia długotrwałego efektu terapeutycznego zabieg należy więc powtarzać. W badaniach klinicznych wykazano brak powikłań leczenia i miejscowych czy ogólnych działań niepożądanych także w przypadku powtarzania zabiegów. Ponieważ PDT może być wykonywane w oczach z neowaskularyzacją podsiatkówkową bez osłabienia integralności i funkcji siatkówki, uważa się, że leczenie może być powtarzane tak długo, jak długo w czasie badań kontrolnych stwierdzany jest przeciek w angiografii fluoresceinowej.

Nadal prowadzone są badania mające określić optymalną częstotliwość zabiegów (26,29,31). Obecnie przyjmuje się, że zabiegi powinny być powtarzane co 12 tygodni w przypadkach, w których w badaniu kontrolnym stwierdza się przeciek z blony neowaskularyzacyjnej.

Angiografia fluoresceinowa
Angiografia fluoresceinowa jest obecnie podstawowym narzędziem diagnostycznym stosowanym w kwalifikacji do leczenia metodą terapii fotodynamicznej i w ocenie efektów tego leczenia.
Podstawowe znaczenie dla efektywności terapii fotodynamicznej ma prawidłowa kwalifikacja do leczenia. Zapewnia ją właściwa interpretacja ocenianych obrazów angiograficznych. Pozwala ona na wykrycie i kwalifikację zmian, które zgodnie z wynikami badań klinicznych statystycznie najczęściej odpowiadają pozytywnie na leczenie. Analogicznie - zmiany nieodpowiadające na leczenie, takie jak druzy, zanik geograficzny, surowicze lub krwotoczne odwarstwienie warstwy barwnikowej siatkówki, włóknisto-naczyniowe blizny - nie będą błędnie kwalifikowane. Należy jednak podkreślić, że wyniki prowadzonych badań klinicznych mogą w przyszłości rozszerzyć obecnie obowiązujące wskazania do terapii fotodynamicznej.
Na podstawie angiografii fluoresceinowej neowaskularyzację podsiatkówkową dzieli się na klasyczną - z wyraźnymi granicami hiperfluorescencji we wczesnej fazie, oraz ukrytą, którą charakteryzują odwarstwienia warstwy barwnikowej siatkówki (RPE) (typ I) lub późny przeciek z nieokreślonego źródła (typ II).
Podstawę dalszej klasyfikacji stanowią proporcje poszczególnych składowych całej zmiany neowaskularnej, na które składać się mogą neowaskularyzacja klasyczna, neowaskularyzacja ukryta, krwotoki, zmiany włóknisto-naczyniowe i inne. Dla kwalifikacji do PDT najważniejsze znaczenie ma stosunek obszaru klasycznej neowaskularyzacji do powierzchni całej zmiany. Zmiana, w której klasyczna blona neowaskularyzacyjna zajmuje ponad 50% obszaru, określana jest jako postać dominująco klasyczna (ryc. 3). Odpowiednio - mniej niż 50% - postać minimalnie klasyczna i 0% - postać bez klasycznej neowaskularyzacji - wyłącznie ukryta.
Nieleczone błony dominujące klasyczne rokują co do utraty ostrości wzroku gorzej niż zmiany minimalnie klasyczne lub zmiany bez klasycznej neowaskularyzacji. Według badań klinicznych Macular Photocoagulation Study Group 25% oczu z wyłącznie ukrytą postacią neowaskularyzacji zachowuje niepogorszoną ostrość wzroku w czasie 3 lat. Jednakże w oczach z taką postacią neowaskularyzacji w 23% po upływie 3 miesięcy i w dalszych 23% po upływie 1 roku rozwija się postać klasyczna neowaskularyzacji.
Do PDT kwalifikujemy zmiany umiejscowione poddołkowo i przedstawiające postać dominującą klasyczną błony neowaskularyzacji podsiatkówkowej.

Procedura zabiegu
W Samodzielnym Publicznym Szpitalu Klinicznym Nr 5 w Katowicach prowadzimy leczenie metodą terapii fotodynamicznej od roku 2000. Na podstawie wyników wieloośrodkowych badań klinicznych I, II i III fazy oraz doświadczeń własnych opracowaliśmy i stosujemy następującą procedurę PDT.
1.    Dokładne zidentyfikowanie granic neowaskularyzacji na podstawie angiografii fluoresceinowej i kolorowej fotografii dna oka. Angiografia nie powinna być wykonywana wcześniej niż 7 dni przed planowanym zabiegiem terapii fotodynamicznej.
2.    Pomiar wielkości zmiany i obliczenie na tej podstawie wielkości piętna lasera koniecznej do objęcia naświetlaniem całej zmiany. Na podstawie oceny wykonanych zdjęć i angiogramów określa się obszar całej zmiany neowaskularnej łącznie z ewentualnymi obszarami krwotoków i innych patologii i oblicza największy linijny jej rozmiar. Ustalając wielkość piętna lasera, dodaje się 1000 ?m w celu wyeliminowania wpływu na precyzję naświetlania ewentualnych drobnych ruchów dłoni lekarza i/ lub oka pacjenta. Granica nosowa obszaru naświetlania powinna znajdować się przynajmniej 200 ?m od skroniowej granicy tarczy nerwu wzrokowego.
3.    Sporządzenie roztworu verteporfiny, obliczenie należnej dawki i dożylna infuzja leku.
    Verteporfinę podajemy w dawce 6 mg/m2 powierzchni ciała. Roztwór verteporfiny podaje się za pomocą strzykawkowej pompy infuzyjnej w czasie 10 minut z prędkością 180 ml/godz.
4.    Aplikacja światła lasera na leczony obszar dna oka.
    Aktywacji verteporfiny dokonuje się przez naświetlanie leczonego obszaru dna oka światłem lasera niemającym działania termicznego, zespolonego z lampą szczelinową, używając nagałkowych soczewek powiększających w celu uzyskania pożądanej wielkości piętna. Stosujemy zespolony z lampą szczelinową Coherent Laser LinkR, laser diodowy (AlGaInP diode) Coherent Opal Photoactivator generujący wiązkę światła o długości 689?3 nm i maksymalnej mocy 300 miliwatów.
    Piętnaście minut od rozpoczęcia infuzji zmianę naświetla się światłem lasera, używając następujących, niemodyfikowanych parametrów: długość fali - 689 nm, gęstość mocy - 600 mW/cm2, dawka energii - 50 J/cm², czas naświetlania - 83 s.
5.    Badanie kontrolne pacjenta wykonuje się w zaplanowanych okresach po upływie każdych kolejnych trzech miesięcy. Badania obejmują rozszerzone badanie okulistyczne oraz angiografię fluoresceinową. W każdym przypadku stwierdzenia przecieku z błony neowaskularyzacyjnej leczenie powtarza się. Ryc. 4-7 przedstawiają dno oka osoby z klasyczną błoną neowaskularyzacyjną położoną poddołkowo przed i w trakcie PDT.

Podsumowanie
Według dotychczasowych badań tylko chorzy, u których klasyczna postać obejmuje więcej niż 50% całkowitego obszaru zmian, mogą oczekiwać pozytywnych efektów leczenia.
Wyniki badań klinicznych wykazały także korzyści z zastosowania PDT w leczeniu postaci ukrytej. Były one jednak ograniczone do przypadków zmian małych i ze słabą początkową ostrością wzroku (mniej niż 20/50). Stwierdzono także czteroprocentowe ryzyko nagłej i głębokiej utraty wzroku w wyniku leczenia (z samoistnym częściowym powrotem ostrości wzroku u niektórych pacjentów). Wdrożenie PDT w leczeniu tej postaci neowaskularyzacji podsiatkówkowej wymaga więc szczególnej rozwagi.
PDT raczej zmniejsza ryzyko utraty widzenia niż stwarza możliwość jego przywrócenia. Nakłada to na lekarzy okulistów obowiązek szczególnie wnikliwego badania pacjentów z szp w celu możliwie wczesnego zidentyfikowania neowaskularnej postaci choroby, by leczenie mogło być zastosowane, gdy ostrość wzroku tych pacjentów jest jeszcze stosunkowo dobra. Niezwykle istotna jest więc prawidłowa ocena zmian patologicznych w celu właściwej kwalifikacji pacjentów do PDT, a także uniknięcia niepotrzebnego rozbudzania ich nadziei (5).
Chociaż PDT wg dotychczasowych badań daje możliwości leczenia szp w pewnym ograniczonym zakresie, to bezpieczeństwo i potwierdzona skuteczność tej metody stwarzają zupełnie nieznane dotąd szanse na utrzymanie prawidłowego widzenia, a co za tym idzie - jakości życia ogromnej liczby pacjentów. Stosowanie PDT w wysiękowej postaci starczego zwyrodnienia plamki wydaje się bardzo obiecującym rozwiązaniem i stanowi przełom w leczeniu tej choroby.
Wyniki przeprowadzonych dotychczas badań klinicznych stwarzają przesłanki do rozważań nad mechanizmami obserwowanych efektów PDT i z pewnością stanowić będą impuls i podłoże do badań dalszych, dotyczących samej metody PDT, a także może i innych, alternatywnych metod leczenia szp.
Badania muszą być nadal prowadzone tym bardziej intensywnie, że choroba ta ma charakter społeczny, a liczba chorych, w związku z procesem starzenia się populacji krajów rozwiniętych, będzie się szybko zwiększać.

PIŚMIENNICTWO: 1. Allison B. A., Pritchard P. H., Levy J. G.: Evidence for low-density lipoprotein receptor-mediated uptaken of benzoporphyrin derivative. Brit. J. Cancer 1994; 69: 833-839. 2. Arbour J. D., Connolly E. J., Graham K. et al.: Photodynamic therapy of experimental choroidal neovascularization in a monkey model using intravenous infusion of lutetium texaphyrin [ARVO Abstract]. Invest. Ophthal. 1999; 40 (4): 40. Abstract nr 2111. 3. Birngruber R., Gabel V. P., Hillenkamp F.: Experimental studies of laser thermal injury. Health Phys. 1983; 44: 519-531. 4. Bressler N. M., Bressler S. B., Fine S. L.: Age-related macular degeneration. Surv. Ophthal. 1988; 32: 375-413. 5. Bressler N. M., Bressler S. B.: Photodynamic Terapy with Verteporfin (Visudyne): Impact on Ophthalmology and Visual Sciences. Invest. Ophthal. 2000; 41: 624-628. 6. Bunse A., Elsner H., Soultanopoulos D., Schmidt-Erfurth U.: Photodynamic therapy of choroidal neovascularization: effects on retinal function documented by microperimetry. Invest. Ophthal. 1996; 37: 223. 7. Chakravarthy U., Houston R. F., Archer D. B.: Treatment of age-related subfoveal neovascular membranes by teletherapy: a pilot study. Brit. J. Ophthal. 1993; 77: 265-273. 8. Ciulla T. A., Danis R. P., Harris A.: Age-related macular degeneration: a review of experimental treatments. Surv. Ophthal. 1998; 43: 134-146. 9. Ferris F. III, Fine S., Hyman L.: Age-related macular degeneration and blindness due to neovascular maculopathy. Arch. Ophthal. 1984; 102: 1640-1642. 10. Fingar V. H., Wieman T. J., Doak K. W.: Role of thromboxane and prostacyclin release on photodynamic therapy-induced tumor destruction. Cancer. Res. 1990; 50: 2599-2603. 11. Gomer C. J., Rucker N., Murphree A. L.: Differential cell photosensitisity following porphyrin photodynamic therapy. Cancer. Res. 1988; 48: 4539-4542. 12. Green W. R., Key S. N. III: Senile macular degeneration: a histopathologic study. Trans. Amer. Ophthal. Soc. 1977; 75: 180-254. 13. Henderson B. W., Dougherty T. J.: How does PDT work? Photochem. Photobiol. 1992; 55: 145-157. 14. Husain D., Miller J. W., Michaud N., et al.: Photodynamic therapy of exudative age-related macular degeneration. Semin. Ophthal. 1987; 12 (1): 14-25. 15. Husain D., Mlller J. W., Michaud N., et al.: Intravenous infusion using liposomal BPD for photodynamic therapy. Arch. Ophthal. 1996; 114: 978-985. 16. Hyman L.: Epidemiology of AMD. W: Hampton G. R., Nelson P. T. red.: Age Related Macular Degeneration: Principles and Practice. New York. Raven Press 1992; 1-35. 17. Hyrnan L. G., Lilicnfcld A. M., Ferris F. III, Fine S. L.: Senile macular degeneration: a case control study. Amer. J. Epidemiol. 1983; 18: 213-227. 18. Klein R., Klein B., Linton K.: Prevalence of age-related maculopathy. Ophthalmology 1992; 99: 933-942. 19. Kramer M., Miller J. W., Michaud N.: Liposomal benzoporphyrin derivative verteporfin in photodynamic therapy: selective treatment of choroidal neovascularization in monkeys. Ophthalmology 1996; 103: 427-438. 20. Macular Photocoagulation Study Group: Laser photocoagulation of subfoveal neovascular lesions of age-related macular degeneration: updated findings from two clinical trials. Arch. Ophthal. 1993; 41: 1200-1209. 21. Macular Photocoagulation Study Group: Visual outcome after laser photocoagulation for subfoveal choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration. The intluence of initial lesion size and initial visual acuity. Arch. Ophthal. 1994; 112: 480-488. 22. Macular Photocoagulation Study Group. Laser photocoagulation of subfoveal reccurent neovascular lesions in age-related macular degeneration. Result of a randomized clinical trial. Arch. Ophthal. 1991; 109: 1220-1231. 23. Maziere J. C., Santus R., Morliere P. i wsp: Cellular uptake and photosensitizing properties of anticancer porphyrins in cell membranes and high density lipoproteins. J. Photochem. Photobiol. Biol. 1990; 6: 61-68. 24. Miller J. W., Walsh A. W., Kramer M. i wsp.: Photodynamic therapy of experimental choroidal neovascularization using lipoprotein-delivered benzoporphyrin. Arch. Ophthal. 1995; 113: 810-818. 25. Miller J. W., Schmidt-Erfurth U., Sickenberg M. i wsp.: Photodynamic therapy for choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration with verteporfin: results of a single treatment in a phase I and II study. Arch. Ophthal. 1999; 117: 1161-1173. 26. Mones J. for the VIP Research Study Group: Photodynamic therapy (PDT) with verteporfin of subfoveal choroidal neovascularization in agerelated macular degeneration: study design and baseline characteristics in the VIP randomized clinical trial. Invest. Ophthal. 1999; 40: 321. 27. Richter A. M., Cerruti-Sola S., Sternberg E. D., Dolphin D., Levy J. G.: Biodistribution of tritiated benzoporphyrin derivative (3H-BPD-MA), a new potent photosensitizer in normal and tumorbearing mice. J. Photochem. Photobiol. B. 1990; 5: 231-244. 28. Roberts W. G., Hasan T.: Role of neovasculature and vascular permeability on the tumor retention of photodynamic agents. Cancer. Res. 1992; 52: 924-930. 29. Schmidt-Erfurth U., Miller J. W., Sickenberg M. i wsp.: Photodynamic therapy of choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration using verteporfin: results of retreatments in a phase I and II study. Arch. Ophthal. 1999; 117: 1177-1187. 30. Schmidt-Erfurth U., Bauman W., Gragoudas E., Flotte T. J., Michaud N. A., Birngruber R., Hasan T.: Photodynamic therapy of experimental choroidal melanoma using lipoprotein-delivered benzoporphyrin. Ophthalmology 1994; 101: 89-99. 31. Slakter J. za VIP Research Study Group: Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in pathologic myopia with verteporfin: study design and baseline characteristics in the VIP randomized clinical trial. Invest. Ophthal. 1999; 40: 401. 32. Thylefors B., Negler A. D., Pararajasegaram R., Dadzie K. Y.: Global data on blindness. Bull. World Health Organ 1995; 73: 115-121. 33. Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) Study Group: Verteporfin (Visudyne) therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration: one year results of two randomized clinical trials-TAP Report 1. Arch. Ophthal. 1999; 117: 1329-1345.

powrót