Wydanie 2/2002

Terapia fotodynamiczna w poddołkowej neowaskularyzacji w starczym zwyrodnieniu plamki - mechanizm działania, dotychczasowe wyniki

Magdalena Ulińska, Sława Kwiecień, Jerzy Szaflik

Katedra i Klinika Okulistyki II Wydziału Lekarskiego Akademii Medycznej w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. med. Jerzy Szaflik



Starcze zwyrodnienie plamki w języku angielskim nosi nazwę age-related macular degeneration. We wszystkich niemal czasopismach światowych dla uproszczenia tej długiej nazwy używa się jej skrótu pochodzącego od pierwszych liter, to znaczy AMD, i ta nazwa będzie używana w dalszej części publikacji.
Starcze zwyrodnienie plamki jest najczęstszą przyczyną znacznego pogorszenia ostrości wzroku u ludzi w starszym wieku w krajach wysoko rozwiniętych (5,20,24). Ma swoją przyczynę w nieprawidłowym krążeniu naczyniówkowym w okolicy plamkowej. Zmiany miażdżycowe w kapilarach naczyniówki prowadzą do odkładania się depozytów lipidowych pod błoną Brucha, co jeszcze bardziej upośledza przepływ naczyniówkowy, zwiększa ciśnienie panujące w kapilarach naczyniówki i powoduje dalsze przechodzenie lipidów i białek do przyległych tkanek. Konsekwencją tego są zmiany zwyrodnieniowe, które mogą przybrać postać "suchą" (85-90% przypadków) lub "wilgotną" (10-15% przypadków), która nazwę swą zawdzięcza sieci naczyń patologicznych dających różnego rodzaju przecieki: surowicy, która gromadzi się w siatkówce lub pod nią, lipidów dających skupiska twardych przesięków czy krwi tworzącej wybroczyny lub wylewy.
Nowotwórstwo naczyniowe naczyniówki w języku angielskim nosi nazwę choroidal neovascularization, w skrócie CNV. W dalszej części publikacji używany będzie dla uproszczenia ten skrót.
CNV zwykle występuje u pacjentów z wysiękową postacią AMD, ale czasami tego typu zmiany mogą być związane także z oczną postacią histoplazmozy lub patologiczną krótkowzrocznością.
Neowaskularne AMD, mimo że występuje tylko w blisko 10-15% wszystkich przypadków, jest odpowiedzialne w 90% za występowanie praktycznej ślepoty (ostrość wzroku równa lub gorsza niż 5/50 w lepszym oku) u chorych z tym schorzeniem po 65. roku życia (5).
Starcze zwyrodnienie plamki jest chorobą o dużym znaczeniu społecznym. Późno wykryta lub nieleczona neowaskularyzacja podsiatkówkowa prowadzi do ciężkiej i nieodwracalnej utraty widzenia centralnego. Chociaż pacjenci zachowują widzenie obwodowe, mają jednak coraz większe trudności z codziennymi czynnościami, takimi jak czytanie, prowadzenie samochodu, oglądanie telewizji, a nawet z rozpoznawaniem twarzy. Może to prowadzić do wtórnych problemów: depresji, rozdrażnienia, niechęci do poruszania się, wychodzenia z domu (30). Pacjenci ci muszą zrezygnować ze swojego dotychczasowego trybu życia, na przykład z pracy zawodowej, ograniczyć życie rodzinne, nie mogą samodzielnie egzystować bez korzystania z pomocy rodziny lub pracowników socjalnych. Są również narażeni na zwiększoną urazowość spowodowaną niską ostrością wzroku.

TERAPIA FOTODYNAMICZNA (PDT)

Definicja PDT
Terapia fotodynamiczna jest to metoda leczenia zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem oraz innych schorzeń, w których występuje neowaskularyzacja naczyniówkowa o lokalizacji poddołkowej, polegająca na podaniu pacjentowi substancji fotouczulającej, która ma powinowactwo do nowo utworzonych naczyń, a następnie naświetlaniu chorej tkanki światłem lasera diodowego o długości fali 689 nm, dzięki czemu uzyskuje się obliterację naczyń patologicznych (19,22,23).
Terapia fotodynamiczna w języku angielskim nosi nazwę photodynamic therapy, w skrócie PDT. W dalszej części publikacji będzie używany ten właśnie skrót, gdyż metoda nie ma jeszcze powszechnie stosowanego nazewnictwa w języku polskim.

Historia PDT
Badania nad działaniem substancji fotouczulających mają ponad 100 lat. Pierwsza informacja na ten temat pochodzi z roku 1900. Zaobserwowano wtedy selektywną kumulację akrydyny w tkance i śmierć komórek po aktywacji substancji światłem. Bardziej wnikliwe badania rozpoczęły się w latach 50. i 60. XX wieku i dotyczyły głównie możliwości wykorzystania pochodnych porfiryny, będącej właśnie substancją fotouczulającą, w leczeniu nowotworów (21). Początkowo do badań używano Photofrinu, by następnie zacząć wykorzystywać substancję bezpieczniejszą i bardziej efektywną, jaką jest Verteporfin. Zaobserwowano, że podanie tego związku, a następnie naświetlanie światłem, powoduje wyraźny efekt cytotoksyczny poprzez obliterację naczyń w nowotworach skóry i eksperymentalnych guzach naczyniówki. Dzięki specjalnemu doborowi parametrów terapii oraz ze względu na specyficzną budowę naczyń w guzach działanie to jest selektywne i niebezpieczeństwo uszkodzenia zdrowych tkanek ograniczone do minimum.
Nowotwory i mokra postać AMD mają jedną wspólna cechę - w ich rozwoju dochodzi do powstania nowotwórstwa naczyniowego. To właśnie było powodem rozpoczęcia prób zastosowania Verteporfiny w leczeniu błony neowaskularnej w AMD.
W okulistyce, po fazie badań na zwierzętach oraz badaniach klinicznych I i II fazy, których celem było głównie określenie bezpieczeństwa stosowania metody oraz ustalenie dawki barwnika i parametrów naświetlania, w grudniu 1996 roku rozpoczęto randomizowane badania kliniczne III fazy, które mają pozwolić na określenie skuteczności tej terapii. Wyniki badań publikowane są co roku, na jesieni.

Wskazania do PDT
PDT ma zastosowanie we wszystkich przypadkach, gdy w angiografii fluoresceinowej stwierdza się obecność poddołkowego CNV z przeciekiem i nie można zastosować tradycyjnego leczenia (np. zniszczenia błony laserem argonowym lub zamknięcia naczynia doprowadzającego).
Wskazania do PDT są następujące (25,29):
-    poddołkowa klasyczna postać CNV w przebiegu AMD,
-    niektóre postaci poddołkowej ukrytej CNV w AMD,
-    poddołkowa postać CNV w wysokiej krótkowzroczności,
-    poddołkowa postać CNV w histoplazmozie.
Obecnie prowadzone są badania nad rozszerzeniem wskazań do PDT w przypadkach ukrytych błon neowaskularyzacyjnych.

Mechanizm działania PDT
Verteporfin jest substancją fotouczulającą drugiej generacji. Ma ona zastosowanie w PDT ze względu na następujące cechy:
-    ma silne własności fotouczulające, co oznacza, że podanie bardzo małej (bezpiecznej) dawki jest wystarczające, aby uzyskać skuteczność,
-    budowa chemiczna - monokwas będący pochodną benzoporfiryny (ang. benzoporphyrin derivative monoacid - BPD-MA) powoduje, że jest to substancja lipofilna, dobrze łącząca się z błonami komórkowymi - po podaniu dożylnym szybko wiąże się w kompleksy z lipoproteinami krwi o niskiej gęstości (LDL); równocześnie - nowo utworzone naczynia krwionośne (takie jak w CNV lub nowotworach) mają zwiększoną ilość receptorów dla LDL, co powoduje, że wychwytywanie verteporfiny przez te naczynia jest wielokrotnie większe niż w zdrowych tkankach (1,21,22),
-    wykorzystywany szczyt absorpcji promieniowania ma miejsce przy wysokich wartościach długości fali, co umożliwia głęboką penetrację tego promieniowania, na przykład przejście wiązki światła przez krew, płyn i tkankę włóknistą, które mogą leżeć powierzchownie względem CNV (22),
-    jest szybko eliminowana z ustroju przez wątrobę - okres półtrwania wynosi od 2 do 5 godzin, a całkowita eliminacja ulega zakończeniu w ciągu 1 doby po zabiegu (22).
W PDT stosuje się naświetlanie wiązką lasera diodowego o długości fali 689?3 nm (22). Wybór tej długości fali ma bardzo istotne znaczenie. Jak wspomniano wyżej, zastosowanie światła czerwonego umożliwia jego lepszą penetrację w tkanki. Verteporfin ma dwa szczyty absorpcji, przy czym pierwszy, wyższy przypada na fale niebieskie o długości nieco ponad 400 nm, ale pokrywa się częściowo ze szczytem absorpcji oksyhemoglobiny i zastosowanie lasera o takiej długości fali powodowałoby przede wszystkim rozpad krwinek czerwonych, co byłoby zdecydowanie niekorzystnym działaniem ubocznym. W związku z tym w terapii fotodynamicznej wykorzystuje się drugi, niższy nieco szczyt absorpcji, przypadający na fale długości około 689 nm, które nie są absorbowane przez żadną tkankę organizmu.
Wiązka lasera jest kierowana na obszar, w którym znajduje się CNV. Stosuje się naświetlanie promieniem o małej mocy, co jest bezpieczne dla otaczających tkanek. Wysoka koncentracja światłoczułego barwnika związanego z LDL i ich receptorami w obrębie CNV inicjuje proces fotochemicznego uszkodzenia nieprawidłowych naczyń. Barwnik przechodzi ze stanu podstawowego w stan wzbudzenia. Dalej reakcja przebiega dwoma torami:
1.    W pierwszym typie reakcji energia ze wzbudzonego barwnika zostaje przekazana innym cząstkom, równocześnie powstają wolne rodniki tlenowe. Są one pośrednim ogniwem w reakcji z lipidami błon komórkowych, która doprowadza do strukturalnej i funkcjonalnej śmierci komórek.
2.    W drugim typie reakcji - w wyniku zderzeń cząstek tlenu z cząsteczkami barwnika w stanie wzbudzenia tworzą się cząstki tak zwanego tlenu singletowego, który bezpośrednio uszkadza białka i kwasy nukleinowe znajdujące się w komórkach, co również prowadzi do śmierci komórek.
Badania w mikroskopie elektronowym prowadzone na zwierzętach wykazały, że zachodząca reakcja fotochemiczna powoduje zamknięcie naczyń w wyniku blokowania ich światła przez białe i czerwone ciałka krwi oraz obrzęk komórek śródbłonka, a także powoduje uszkodzenie jąder komórkowych. Proces selektywnie uszkadza tkankę neowaskularną, oszczędzając otaczające komórki i błonę Brucha, co pozwala zachować funkcję widzenia na tym samym poziomie (22,23).

Kwalifikacja pacjentów do terapii fotodynamicznej
Kwalifikacja pacjentów do PDT odbywa się na podstawie:
-    badania ostrości wzroku z najlepszą korekcją,
-    stereoskopowej oceny dna oka z użyciem soczewek (po rozszerzeniu źrenic),
-    kolorowego zdjęcia dna oka,
-    angiografii fluoresceinowej.
Wskazaniem do wykonania PDT jest obecność neowaskularyzacji poddołkowej (w przebiegu AMD, krótkowzroczności bądź histoplazmozy) potwierdzonej badaniem klinicznym i angiograficznym przy ostrości wzroku mieszczącej się w granicach 0,1-0,5. Dodatkowym kryterium jest ocena typu neowaskularyzacji. Najlepsze wyniki uzyskuje się bowiem w przypadkach całkowicie klasycznej błony neowaskularnej, a najgorsze w postaciach minimalnie klasycznych. Błony całkowicie ukryte nie są przeciwwskazaniem do zabiegu, a wyniki w tych przypadkach są lepsze niż w postaciach minimalnie klasycznych (25).

Wykonanie zabiegu PDT
Badanie kliniczne i ocena angiogramu pozwalają dokładnie określić granice błony neowaskularnej. Do obliczonej średnicy zmiany dodaje się margines 1000 ?m (po 500 ?m z każdej strony). Dodatkowy limit stanowi odległość ogniska lasera od tarczy nerwu wzrokowego - nie może ona być mniejsza niż 200 ?m. Przeciwwskazaniem do wykonania zabiegu jest wysokie surowicze uniesienie nabłonka barwnikowego lub jego pęknięcia i zaniki (22,26).
Zabieg można wykonać w trybie ambulatoryjnym. Objawy uboczne spotyka się rzadko i są one łagodne. Najczęściej są to przemijające zaburzenia widzenia podczas zabiegu, znaczne, ale przemijające obniżenie ostrości wzroku w 1-2 tygodnie po zabiegu (z powodu przejściowych zaburzeń krążenia w obszarze objętym zabiegiem), ból pleców podczas wlewu verteporfiny (nie wiadomo, jaki jest jego mechanizm, ale ustępuje po przerwaniu infuzji lub wstaniu z fotela). Najpoważniejsze zalecenie dla pacjenta związane jest z zakazem ekspozycji na światło. Jego nieprzestrzeganie wiąże się z ryzykiem ciężkich powikłań wynikających z działania verteporfiny jako substancji fotouczulającej. Miejsce wkłucia w żyłę, przez które podawano barwnik, wymaga bardzo dokładnego osłonięcia przez 48 godzin (według niektórych autorów nawet do tygodnia), gdyż nawet niewielkie ilości substancji, które mogły przedostać się poza żyłę i zalegają w tkance podskórnej, mogą być przyczyną martwicy. Pacjent otrzymuje bezwzględny zakaz przebywania na słońcu, a wychodząc z domu, powinien założyć ubranie z długimi rękawami i długimi nogawkami, kapelusz, rękawiczki i specjalne okulary silnie ograniczające dostęp światła do oczu. W pomieszczeniach zaleca się ograniczenie oświetlenia sztucznego, chociaż całkowite zaciemnienie nie jest wskazane, bo wydłuża czas eliminacji barwnika z organizmu. Tego typu zalecenia obowiązują do 48 godzin.
Pacjent powinien mieć założoną bransoletkę z informacją o dacie podania środka fotouczulającego w celu oceny ryzyka uszkodzenia tkanek przez światło lamp operacyjnych w razie wypadku lub nagłego zachorowania.
Verteporfinę przechowuje się w temperaturze poniżej 25oC, bez dostępu światła. Bezpośrednio przed zabiegiem sproszkowaną substancję rozpuszcza się w wodzie do iniekcji.
Przed wykonaniem zabiegu pacjent jest ważony i mierzony, następnie oblicza się ze wzoru jego powierzchnię ciała. Dawka verteporfiny podczas jednego zabiegu wynosi dokładnie 6 mg/m2 powierzchni ciała. Rozpuszczony barwnik rozcieńcza się 5% glukozą. Objętość podawanej infuzji zawierającej obliczoną dawkę barwnika wynosi 30 ml, podaje się ją w ciągu 10 minut ze stałą prędkością (przy użyciu pompy infuzyjnej). Po kolejnych 5 minutach, czyli po 15 minutach od rozpoczęcia wlewu, rozpoczyna się naświetlanie wiązką lasera diodowego o długości fali 689?3 nm, moc wiązki jest zawsze taka sama i wynosi 600 mW/cm2, podobnie czas zabiegu jest stały i wynosi 83 sekundy. W tym czasie uzyskuje się dawkę energii wynoszącą 50 J/cm2.
Najczęściej wykonuje się zabieg w jednym oku. Jeśli istnieje konieczność wykonania zabiegu w obojgu oczach, a pacjent miał już wcześniej sesję PDT, która dała oczekiwany efekt, można wykonać zabieg podczas jednej sesji, z zastrzeżeniem, że naświetlanie drugiego oka musi się zakończyć nie później niż 20 minut od rozpoczęcia wlewu barwnika. 		Ocena skuteczności leczenia
Ocena skuteczności zabiegu opiera się na stwierdzeniu zaniku przecieku w angiografii i stabilizacji ostrości wzroku.
Podstawowe parametry oceny są następujące:
1.    Ostrość wzroku. W ciągu pierwszych 2 tygodni po zabiegu u części pacjentów może wystąpić przejściowe pogorszenie widzenia związane z niewielkimi zaburzeniami krążenia w kapilarach naczyniówki. W pierwszym roku stosowania terapii można zaobserwować dyskretne pogorszenie ostrości wzroku w stosunku do wyjściowej. W kolejnych latach nie obserwuje się już pogorszenia i w większości przypadków ostrość wzroku stabilizuje się.
2.    Kontrastowość obrazu. Badanie kontrastu testem Pelli-Robson wykazuje u 70% pacjentów poprawę o 2-3 litery.
3.    Angiografia fluoresceinowa. Jest to podstawowe badanie do oceny stanu klinicznego. W postaci klasycznej stwierdza się zmniejszenie przecieku, w dominująco klasycznej - mimo utrzymywania się przecieku obserwuje się zmniejszenie rozrostu błony.
Wizyty kontrolne przeprowadza się w odstępach 10-14 tygodni. Jeśli w angiografii utrzymuje się przeciek z błony neowaskularnej, należy ponownie wykonać PDT. W przypadku zaniku przecieku odstępuje się od wykonania zabiegu w danej sesji i zaleca kontrolę po kolejnych 10-14 tygodniach.
PDT jest skuteczne u około 2/3 pacjentów zakwalifikowanych do zabiegu. U pozostałych pacjentów, niestety, dochodzi do postępu choroby. Przyczyny niepowodzenia terapii mogą być następujące:
-    obecność ukrytej neowaskularyzacji,
-    niekompletne zamknięcie przecieku w klasycznej postaci CNV,
-    przetrwałe naczynia doprowadzające,
-    rekanalizacja naczyń.
Nawet w przypadku niepowodzenia terapii progresja choroby u pacjentów poddanych zabiegom PDT jest mniejsza niż u pacjentów nieleczonych.

Wyniki dotychczasowych badań dotyczących PDT
Badania na zwierzętach oraz 5 lat badań klinicznych z zastosowaniem verteporfiny u ludzi w wystarczający sposób dokumentują przydatność tej metody leczenia oraz pokazują jej ujemne aspekty. Badania te dostarczyły wielu interesujących obserwacji i pozwoliły uściślić wskazania do zabiegu oraz ustalić skrupulatny protokół jego wykonania.
Badania III fazy podzielono na dwie grupy. Pierwsza z nich - III a - to badania o nazwie TAP (od: Treatment of AMD with PDT). Badaniami objęto 600 pacjentów (w dwóch wieloośrodkowych programach badawczych, których późniejsze wyniki były bardzo zbliżone). Celem badania było porównanie ryzyka postępu AMD u pacjentów, którym podano verteporfinę lub placebo, mierzone prawdopodobieństwem zachowania wyjściowej ostrości wzroku w obu grupach. Pacjenci rekrutowani do badań musieli spełniać następujące warunki dotyczące zmian na dnie oka:
-    poddołkowa postać CNV,
-    charakter CNV musiał być chociaż częściowo klasyczny,
-    ostrość wzroku do dali w zakresie od 0,5 do 0,1.
Rekrutacja pacjentów miała miejsce pomiędzy grudniem 1996 roku a październikiem 1997 roku, a wyniki opublikowano po roku obserwacji od włączenia ostatniego pacjenta, czyli w październiku 1998 roku. Wszyscy pacjenci byli badani co 3 miesiące, zarówno klinicznie, jak i angiograficznie. W przypadku stwierdzenia utrzymywania się lub wznowy przecieku powtarzano terapię. Średnia liczba zabiegów wynosiła 3,4 na rok.
Generalnym wnioskiem z badań TAP jest zdecydowanie wyższe prawdopodobieństwo zachowania widzenia w grupie pacjentów poddanych PDT. Aż 59% pacjentów straciło mniej niż 3 linie z ostrości wzroku. U 13% pacjentów stwierdzono niewielką poprawę widzenia (o 1 lub więcej linii na tablicach Snellena), przy czym w grupie pacjentów leczonych PDT odsetek ten był dwukrotnie wyższy niż w grupie "placebo". Także inne parametry brane w badaniach pod uwagę, takie jak: brak przecieku w angiografii, ostrość wzroku mierzona czułością kontrastu, średnia utrata widzenia (do 3 linii na tablicy Snellena), znaczna utrata widzenia (6 lub więcej linii na tablicy Snellena), wypadły procentowo zdecydowanie bardziej korzystnie w grupie "PDT" niż w grupie "placebo". Natomiast objawy uboczne w grupie leczonych terapią fotodynamiczną występowały nieco częściej niż u leczonych placebo. Jednak spośród pacjentów poddanych PDT tylko 2% zrezygnowało z kontynuowania badań (26,27).
Faza III b to badania w skrócie nazwane VIP (od: Verteporfin In Photodynamic Therapy). W tej próbie włączono do badań 400 pacjentów, którzy nie spełniali wymogów zakwalifikowania do grupy III a. Byli to pacjenci, u których stwierdzono jedną z poniższych cech:
-    klasyczna postać CNV z lepszą niż 0,5 ostrością wzroku do dali (czyli wcześniejsza faza choroby),
-    CNV o charakterze wyłącznie ukrytym (0% klasycznej postaci CNV),
-    CNV w przebiegu wysokiej krótkowzroczności.
Rekrutacja pacjentów odbyła się pomiędzy styczniem a sierpniem 1998 roku. Podobnie jak w badaniach TAP podstawowym kryterium oceny była stabilizacja ostrości wzroku. Dodatkowe kryteria związane były z utrzymaniem jakości życia pacjenta na tym samym poziomie oraz ewentualnym zmniejszeniem ryzyka rozwoju klasycznej postaci CNV.
Wyniki badań VIP podobnie jak TAP wykazały generalnie wyższe prawdopodobieństwo zachowania tej samej lub nieznacznie obniżonej ostrości wzroku wśród pacjentów leczonych w porównaniu z placebo. Bardzo interesujące okazały się badania dotyczące stosowania terapii w przypadkach obecności wyłącznie ukrytej postaci CNV. Wyniki badań opublikowane po 12 miesiącach wykazały niewielkie różnice pomiędzy grupą leczonych i placebo. Badania były jednak kontynuowane i po 24 miesiącach od rozpoczęcia badań wykazano, że zdecydowanie mniej pacjentów poddanych PDT w porównaniu z placebo miało progresję zmian AMD wiążącą się ze znaczną utratą widzenia (28).

Podsumowanie
Starcze zwyrodnienie plamki stanowi obecnie jeden z największych problemów społecznych wśród schorzeń okulistycznych w populacji krajów wysoko rozwiniętych.
AMD jest schorzeniem, w którym mogą występować różne kombinacje zmian - rozmaita ich lokalizacja, wielkość, charakter, dlatego wiele metod leczenia znajduje zastosowanie. Żadna ze stosowanych obecnie metod nie jest leczeniem przyczynowym i nie ma też jak dotąd terapii idealnej i uniwersalnej.
Dla części pacjentów z AMD terapia fotodynamiczna jest jedyną możliwą do zaproponowania metodą leczenia. Jej skuteczność terapeutyczna, chociaż daleka od doskonałej, została potwierdzona klinicznie. Dlatego też nie podlega dyskusji konieczność jej stosowania. Właściwa kwalifikacja pozwala ustalić najbardziej korzystne dla pacjenta postępowanie terapeutyczne.
Obecność klasycznej, poddołkowej neowaskularyzacji, potwierdzona charakterystycznym przeciekiem w angiografii fluoresceinowej, przy ostrości wzroku do dali mieszczącej się w zakresie 0,1-0,5 stanowi podstawowe wskazanie do zastosowania PDT. Stosowanie tej terapii w innych omówionych przypadkach, chociaż nieco mniej skuteczne, często jest jedyną możliwością działania.
Bardzo ważne jest, żeby pacjent dobrze rozumiał zasady i korzyści wynikające z terapii. Każdy chory musi być poinformowany o tym, że jeśli w angiografii utrzymuje się przeciek, leczenie należy powtarzać co 3 miesiące, czasami przez kilka lat.
Kontynuacja badań klinicznych z pewnością dostarczy wielu nowych informacji na temat stosowania terapii fotodynamicznej.

PIŚMIENNICTWO: 1. Allison B. A., Pritchard P. H., Levy J. G.: Evidence for low-dencity lipoprotein receptor-mediated uptake of benzsoporphyrin derivative. Br. J. Cancer 1994; 69: 833-839. 2. Brancato R., Introini U., Bolognesi G., Pacelli G., Trabucchi G., Pece A.: ICGA-Guided Laser Photocoagulation of Occult Choroidal Neovascularization in Age-Related Macular Degeneration. Retina 2000; 20: 134-142. 3. (The) Canadian Ophthalmology Study Group: Argon Green vs Krypton Red Laser Photocoagulation of Extrafoveal Choroidal Neovascular Lesions. Arch. Ophthalmol. 1993; 111: 181-185. 4. Desatnik H., Treister G., Alhalel A., Krupsky S., Moisseiev J.: ICGA-Guided Laser Photocoagulation of Feeder Vessels of Choroidal Neovascular Membranes in Age-Related Macular Degeneration. Retina 2000; 20: 143-150. 5. Ferris F. L., Fine S. L., Hyman L.: Age-Related Macular Degeneration and Blindness due to Neovascular Maculopathy. Arch. Ophthalmol. 1984; 102: 1640-1642. 6. Guyer D. R., Yannuzzi L. A., Slakter J. S., Sorenson J. A., Hanutsaha P., Spaide R. F., Schwartz S. G., Hirschfeld J. M., Orlock D. A.: Classificasion of Choroidal Neovascularization by Digital Indocyanine Green Videoangiography. Ophthalmol. 1996; 103: 2054-2060. 7. Hartnett M. E., Weiter J. J., Staurenghi G., Elsner A. E.: Deep retinal Vascular Anomalous Complexes in Advanced Age-related Macular Degeneration. Ophthalmol. 1996; 103: 2042-2053. 8. Kramer M., Miller J. W., Michaud N., Moulton R. S., Hasan T., Flotte T. J., Gragoudas E. S.: Liposomal Benzoporphyrin Derivative Verteporfin Photodynamic Therapy. Ophthalmol. 1996; 103: 427-438. 9. Macular Photocoagulation Study Group: Argon Laser Photocoagulation for Neovascular Maculopathy. Arch. Ophthalmol. 1991; 109: 1109-1114. 10. Macular Photocoagulation Study Group: Five-Year Follow-up of Fellow Eyes of Patients With Age-Related Macular Degeneration and Unilateral Extrafoveal Choroidal Neovascularization. Arch. Ophthalmol. 1993; 111: 1189-1199. 11. Macular Photocoagulation Study Group: Krypton Laser Photocoagulation for Neovascular Lesions of Age-Related Macular Degeneration. Arch. Ophthalmol. 1990; 108: 816-824. 12. Macular Photocoagulation Study Group: Laser Photocoagulation of Neovascular Lesions in Age-Related Macular Degeneration. Arch. Ophthalmol. 1991; 109: 1220-1231. 13. Macular Photocoagulation Study Group: Laser Photocoagulation of Subfoveal Neovascular Lesions of Age-Related Macular Degeneration. Arch. Ophthalmol. 1993; 111: 1200-1209. 14. Macular Photocoagulation Study Group: Occult Choroidal Neovascularization. Arch. Ophthalmol. 1996; 114: 400-412. 15. Macular Photocoagulation Study Group: Persistent and Recurrent Neovascularization After Krypton Laser Photocoagulation for Neovascular Lesions in Age-Related Macular Degeneration. Arch. Ophthalmol. 1990; 108: 825-831. 16. Macular Photocoagulation Study Group: Persistent and Recurrent Neovascularization After Laser Photocoagulation for Subfoveal Choroidal Neovascularization of Age-Related Macular Degeneration. Arch. Ophthalmol. 1994; 112: 489-499. 17. Macular Photocoagulation Study Group: Subfoveal Neovascular Lesions of Age-Related Macular Degeneration. Arch. Ophthalmol. 1991; 109: 1242-1257. 18. Macular Photocoagulation Study Group: Visual Outcome After Laser Photocoagulation for Subfoveal Choroidal Neovascularization Secondary to Age-Related Macular Degeneration. Arch. Ophthalmol. 1994; 112: 480-488. 19. Margherio R. R., Margherio A. R., DeSantis M. E.: Laser Treatments with Verteporfin Therapy and Its Potential Impact on Retinal Practices. Retina 2000; 20: 325-330. 20. Pizzarello L. D.: The Dimensions of the Problem of Eye Disease Among the Elderly. Ophthalmol. 1987; 94: 1191-1195. 21. Schmidt-Erfurth U., Bauman W., Gragoudas E., Flotte T. J., Hasan T.: Photodynamic Therapy of Experimental Choroidal Melanoma Using Lipoprotein-delivered Benzoporphyrin. Ophthalmol. 1994; 101: 89-99. 22. Schmidt-Erfurth U., Hasan T.: Mechanisms of Action of Photodynamic Therapy with Verteporfin for the Treatment of Age-Related Macular Degeneration. Survey Ophthalmol. 2000; 45: 195-214. 23. Schmidt-Erfurth U., Hasan T., Gragoudas E., Michaud N., Flotte T. J., Birngruber R.: Vascular Targeting in Photodynamic Occlusion of Subretinal Vessels. Ophthalmol. 1994; 101: 1953-1961. 24. Sickenberg M.: Early Detection, Diagnosis and Management of Choroidal Neovascularization in Age-Related Macular Degeneration: The Role of Ophthalmologists. Ophthalmologica 2001; 215: 247-253. 25. Soubrane G., Bressler N. M.: Treatment of subfoveal choroidal neovascularisation in age related macular degeneration: focus on clinical application of verteporfin photodynamic therapy. Br. J. Ophthalmol. 2001; 85: 483-495. 26. Treatment of Age-related Macular Degeneration With Photodynamic Therapy (TAP) Study Group: Photodynamic Therapy of Subfoveal Choroidal Neovascularization in Age-Related Macular Degeneration With Verteporfin (Report 1). Arch. Ophthalmol. 1999; 117: 1329-1345. 27. Treatment of Age-related Macular Degeneration With Photodynamic Therapy (TAP) Study Group: Photodynamic Therapy of Subfoveal Choroidal Neovascularization in Age-Related Macular Degeneration With Verteporfin (Report 2). Arch. Ophthalmol. 2001; 119: 198-207. 28. Verteporfin in Photodynamic Therapy Study Group: Verteporfin Therapy of Subfoveal Choroidal Neovascularization in Age-related Macular Degeneration: Two-year Results of a Randomized Clinical Trial Including Lesions With Occult With No Classic Choroidal Neovascularization - Verteporfin In Photodynamic Therapy Report 2. Am. J. Ophthalmol. 2001; 131: 541-560. 29. Verteporfin Roundtable 2000 and 2001: Guidelines for Using Verteporfin (VisudyneR) in Photodynamic Therapy to Treat Choroidal Neovascularization due to Age-related Macular Degeneration and Other Causes. Retina 2002; 22: 6-18. 30. Williams R. A., Brody B. L., Thomas R. G., Kaplan R. M., Brown S. I.: The Psychosocial Impact of Macular Degeneration. Arch. Ophthalmol. 1998; 116: 514-520.

powrót

REDAKCJA NIE UDZIELA PORAD MEDYCZNYCH I NIE POŚREDNICZY W KONSULTACJACH PACJENTÓW Z LEKARZAMI