.: OKULISTYKA :.

Wydanie 2/2002

Wstępne wyniki zastosowania analogu somatostatyny w leczeniu retinopatii cukrzycowej. Badania angiograficzne

Piotr Jurowski¹, Roman Goś¹, Jolanta Kunert-Radek²

¹Klinika Okulistyczna Instytutu Chirurgii Wojskowej Akademii Medycznej w Łodzi
Kierownik: prof. dr hab. med. Roman Goś
²Klinika Endokrynologii Instytutu Endokrynologii Akademii Medycznej w Łodzi
Kierownik: prof. dr hab. med. Jolanta Kunert-Radek

Wstęp
Cukrzyca jest obecnie w krajach uprzemysłowionych jedną z głównych przyczyn utraty wzroku. Pomimo profilaktyki i wielokierunkowego leczenia częstość występowania ślepoty w wyniku retinopatii cukrzycowej nie ulega zmniejszeniu. Przyczyną tej sytuacji jest rosnąca liczba chorych na cukrzycę, a co za tym idzie - większa częstość występowania powikłań siatkówkowych u tych chorych (10). Brak skutecznego leczenia proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej prowadzi u około 60% chorych do ślepoty jednego lub obojga oczu w ciągu 5 lat (11).
Rozwój retinopatii cukrzycowej jest złożonym i wieloczynnikowym procesem (7). Wśród czynników odpowiedzialnych za kaskadę zmian prowadzących ostatecznie do powstania nowotwórstwa naczyniowego w siatkówce wymienia się hormon wzrostu (GH, growth hormon) oraz insulinopodobny czynnik wzrostu-I (IGH-I, insulinlike growth factor) (2,14). Inni autorzy sugerują, że retinopatia proliferacyjna jest wynikiem braku równowagi pomiędzy czynnikami pobudzającymi oraz hamującymi proliferację siatkówkową (15). Jedną z substancji o potwierdzonych właściwościach hamujących czynniki wzrostu jest somatostatyna (SST). Znacznie wydłużony czas działania oraz silne powinowactwo do receptorów SST sprawiły, że w praktyce klinicznej wykorzystywane są niektóre z analogów SST (6).

Cel pracy
Celem tej pracy jest przedstawienie wstępnych obserwacji opartych na badaniu angiografii fluoresceinowej, wpływu długo działającego analogu SST (Sandostatin LAR) na obraz zmian klinicznych dna oka u chorych z retinopatią cukrzycową.

Materiał i metoda
Badania angiograficzne przeprowadzono u trzech pacjentów z prostą retinopatią cukrzycową i cechami obrzęku plamki, którzy do chwili wprowadzenia preparatu Sandostatin LAR leczeni byli jedynie zachowawczo. Chorzy ci nie byli obciążeni innymi chorobami ogólnymi, takimi jak: nadciśnienie tętnicze, niewydolność nerek, hiperlipidemia, lub miejscowymi, które mogłyby wpływać na stan siatkówki. Charakterystykę kliniczną i obraz angiograficzny chorych przedstawiono w tabeli I. Octan octreotydu (Sandistatin LAR) podawano chorym w głębokich iniekcjach domięśniowych co 4 tygodnie przez 6 miesięcy w ścisłej współpracy z endokrynologiem. W czasie podawania preparatu kontynuowano dotychczasowe leczenie zachowawcze.

Wyniki
U chorych przed rozpoczęciem leczenia preparatem Sandostatin LAR przeprowadzono pełne badanie okulistyczne wraz z wykonaniem dokumentacji fotograficznej oraz angiografii fluoresceinowej. Badanie angiograficzne powtarzano co 3 miesiące. Wstępny okres obserwacji u tych pacjentów wynosił 6 miesięcy. Badanie oftalmoskopowe dna oka przed leczeniem analogiem SST wykazało u wszystkich chorych poszerzenie naczyń żylnych siatkówki i ich wzmożoną krętość, liczne mikronaczyniaki i twarde wysięki. U wszystkich chorych obserwowano klinicznie znamienny (rozlany lub ograniczony) obrzęk plamki. W porównaniu z badaniem oftalmoskopowym wstępne badanie angiograficzne wykazało większą liczbę drobnych (<30 mm), punktowych hiperfluorescencji, odpowiadających mikronaczyniakom. W fazie żylnej wokół mikronaczyniaków uwidaczniał się przeciek barwnika, a w efekcie - narastający obrzęk siatkówki. U dwóch chorych mikronaczyniaki zlokalizowane były w obszarach braku przepływu naczyniowego lub płomykowatych wybroczyn w tylnym biegunie bądź w pobliżu tych obszarów. Obszar twardych wysięków (hipofluorescencja) o kształcie promienistym najczęściej położony był wokół obszaru dołkowego lub dołeczkowego lub w niewielkiej odległości od niego, głównie od skroni. Twardym wysiękom towarzyszył ogniskowy (u 2 chorych) lub rozlany obrzęk plamki. Obraz dna oka u jednego z chorych przed leczeniem Sandostatinem LAR przedstawiają ryciny 1. i 2.
Angiografia fluoresceinowa wykonana po 3 miesiącach, a następnie po 6 miesiącach od chwili wprowadzenia leczenia wykazała zmniejszenie się liczby mikronaczyniaków i zmniejszenie się obrzęku plamki.
We wszystkich przypadkach obserwowano poprawę ostrości wzroku, która nastąpiła około 3. miesiąca leczenia w 2 przypadkach i po 4 miesiącach w 1 przypadku. Ostrość wzroku poprawiła się u wszystkich chorych o co najmniej 2 rzędy lub więcej na tablicy Snellena i utrzymywała się przez cały czas obserwacji.

Dyskusja
Kliniczne zastosowanie naturalnej somatostatyny jest ograniczone jej krótkim czasem półtrwania we krwi oraz następczą hipersekrecją hormonu wzrostu (efekt rebound hypersecretion). Preparat Sandostatin LAR zawiera postać depot analogu SST (octanu octreotydu) w postaci mikrogranulek ulegających powolnej biodegradacji. Octreotyd ma silne powinowactwo do obu receptorów SST (SSTR-2 i SSTR-5) (9). U osób zdrowych Octreotyd podobnie jak somatostatyna naturalna hamuje uwalnianie GH, a także glukagonu, gastryny i innych peptydów produkowanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP (gastroenteropancreatic system) (1). Nieznacznie hamuje też poposiłkowe uwalnianie insuliny oraz uwalnianie hormonu tyreotropowego stymulowane przez hormon pobudzający wydzielanie tyreotropiny (TRH). Octreotyd nie wywołuje wspomnianego już efektu nadmiernego wydzielania z odbicia. Po wstrzyknięciu domięśniowym preparatu Sandostatin LAR maksymalne stężenie oktreotydu w surowicy krwi osiągane jest po 1 godzinie. W ciągu 24 godzin następuje stopniowe obniżenie stężenia preparatu do nieoznaczalnych wartości. Po tym przejściowym maksimum pierwszego dnia stężenie oktreotydu pozostaje na poziomie subterapeutycznym przez następne 7 dni. Następnie jego stężenie ponownie wzrasta, osiągając plateau około 14. dnia i pozostając na tym stałym poziomie przez następne 3-4 tygodnie. Po około 42 dniach stężenie oktreotydu zmniejsza się powoli, wraz z końcową fazą rozpadu matrycy polimeru podanej dawki leku. W trakcie kolejnych wstrzyknięć preparatu nie odnotowano objawów ubocznych.
Cukrzycowy obrzęk plamki stanowi najczęstszą przyczynę w wielu przypadkach nieodwracalnego pogorszenia ostrości wzroku u chorych z retinopatią cukrzycową (5). Za mechanizm powstania cukrzycowego obrzęku plamki odpowiedzialne są przeciek z mikronaczyniaków, uszkodzenia drobnych naczyń włosowatych oraz często występujące w przebiegu retinopatii cukrzycowej obszary niedokrwienne siatkówki, które bezpośrednio wpływają na spójność bariery krew -siatkówka (4). Obecnie coraz częściej podkreślana jest potencjalna rola GH i IGF-I w patogenezie retinopatii cukrzycowej (7,8). Co więcej, niektóre wyniki prac doświadczalnych wskazują, że wymienione czynniki odgrywają istotną rolę w rozwoju zmian cukrzycowych także w innych narządach (12,17). Ocena stężenia GH u chorych z cukrzycą wykazała statystycznie większe wartości tego hormonu w porównaniu z grupą osób zdrowych, mimo że wielkości te wciąż pozostawały w granicach normy (16).

Ostrość wzroku u chorych z klinicznie znamiennym obrzękiem plamki wykazuje wyraźną zmienność. Dotyczy to zarówno spadku ostrości wzroku w ciągu doby (szczególnie w godzinach rannych), jak i podczas dłuższego leczenia. Istotny wydaje się fakt, że tylko u 20% zachowawczo leczonych chorych z cukrzycowym obrzękiem plamki w ciągu 3 lat występuje poprawa o 1 lub więcej rzędów (11). U wszystkich chorych poddanych leczeniu analogiem SST obserwowano zarówno subiektywną, jak i obiektywną poprawę ostrości wzroku o 2 i więcej rzędów na tablicy Snellena w ciągu 6 miesięcy leczenia. Badanie angiografii fluoresceinowej potwierdziło w tych przypadkach zmniejszenie liczby mikronaczyniaków w obszarach występującego obrzęku oraz ograniczenie stref niedokrwiennych.
Analogi SST o przedłużonym działaniu, w tym Octreotyd, są dobrze tolerowanymi lekami, które skutecznie obniżają stężenie hormonu wzrostu i pochodnych czynników wzrostu we krwi. Ostatnie doniesienia dowodzą, że oprócz zmian ilościowych czynników wzrostu we wszystkich przypadkach stosowania analogów SST obserwowano hamowanie biologicznego efektu IGF-I w komórkach docelowych. Przyczyna tego ciekawego zjawiska tkwi prawdopodobnie w istotnym wzroście stężenia we krwi czynnika wiążącego IGF-I (IGF-binding protein-I) (13). Interesujący wydaje się również fakt potwierdzenia obecności receptorów SST i Octreotydu w sieci drobnych naczyń krwionośnych, w tym także naczyń siatkówki (3). Clemens i wsp. podkreślają pozytywny wpływ Octreotydu na funkcję komórek śródbłonka naczyniowego. Dowodzi to według tych autorów, że czynniki wzrostu ogrywają zasadniczą rolę w patogenezie zmian naczyniowych w przebiegu retinopatii cukrzycowej (3). Połączenie Octreotydu z receptorami w naczyniach krwionośnych zmniejsza przesięk płynu i składowych osocza przez ściany naczyń. W grupie chorych z wieloletnią cukrzycą insulinozależną leczonych Octreotydem obserwowano zmniejszenie stężenia trombomoduliny i hemoglobiny glikozylowanej (HbA1c) we krwi. Czynniki te stanowią swoiste wskaźniki uszkodzenia komórek śródbłonka naczyniowego oraz kontroli metabolizmu węglowodanów. Z kolei zmiany stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu we krwi przez wielu autorów uważane są za czuły wskaźnik i jednocześnie mediator działania Octreotydu. Gibley i wsp. podkreślają, że u chorych z cukrzycą statystycznie obniżenie trombomoduliny, HbA1c oraz albumin w moczu następuje najczęściej po 6 miesiącach leczenia (6). Poprawa ostrości wzroku, która prawdopodobnie świadczy o zmniejszeniu obrzęku plamki, u naszych chorych wystąpiła nieco wcześniej, około 4. miesiąca leczenia. Potwierdzeniem tych diagnoz są badania angiografii fluoresceinowej, w których obserwowano ograniczenie obrzęku siatkówki w okolicy dołkowej plamki wraz ze zmniejszeniem liczby mikronaczyniaków. Opisywane w literaturze bezpośrednie działanie Octreotydu, polegające na blokowaniu receptorów SST oraz pośrednim wpływaniu na zmniejszenie produkcji i wydzielania wysoce diabetogennego przysadkowego hormonu wzrostu, zmniejszenie stężenia we krwi insulinopodobnego czynnika wzrostu typu I, a także zwiększenie liczby czynników wiążących IGF-I, może potencjalnie korzystnie wpływać na stan siatkówki w retinopatii cukrzycowej wysokiego ryzyka. Niewielka liczba naszych chorych poddanych leczeniu Octreotydem nie pozwala na jednoznaczne odniesienie się do uzyskanych wyników. Jest to tym bardziej trudne, że iniekcje oktreotydu stanowiły uzupełnienie dotychczas prowadzonego leczenia zachowawczego. Wydaje się jednak, że osiągnięte wyniki leczenia długo działającym analogiem sandostatyny (Sandostatin LAR), choć należy je traktować jako doniesienie wstępne, są bardzo obiecujące. Można sądzić, że wprowadzenie analogów SST do leczenia niektórych postaci retinopatii cukrzycowej rozszerzy w wielu przypadkach niewystarczający zakres terapii zachowawczej.

PIŚMIENNICTWO: 1. Arnold R., Simon B., Wied M.: Treatment of neuroendocrine GEP tumours with somatostatine analoques. Digestion 2000; 62: 84-91. 2. Boehm B. O., Feldmann B., Lang G. K., Lang G. E.: Treatment of diabetic retinopathy with long-acting somatostatin analoques. Octreotide: the next Decade. Lamberts S. W. J. ed. BioScientifica Ltd. Bristol 1999; 241: 157. 3. Clemens A., Klevesath M. S., Hofmann M., Raulf F., Henkels M., Amiral J. i wsp.: Octreotide (somatostain analog) traetment reduces endothelial cell dysfunction in patients with diabetes mellitus. Metab. Clin. Exper. 1999; 48: 1236-1240. 4. ETDRS Report No. 8 & 9. Early photocoagulation for diabetic retinopathy. Ophthalmology 1991; 98: 758-785. 5. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group: Photocoagulation for diabetic oedema. Early treatment diabetic retinopathy study report number 1. Arch. Ophthalmol. 1985; 103: 1796-1806. 6. Gilbey S.: Endocrinology. W: Clinical Perspectives on Octreotide. Current Medical Literature London 2000; 4, nr 2. 7. Glaser B.: Extracellular modulating factors and the control of intraocular neovascularisation: an overview. Arch. Ophthalmol. 1988; 106: 603-
-607. 8. Grant M. B., Mames R. N., Fitzgerald C., Haraziwala K. M., Cooper-DeHoff R., Caballero S., Estes K. S.: The efficacy in the therapy of severe nonproliferative and early proliferative diabetic retinopathy. A randomised controlled study. Diabetes Care 2000; 23: 504-509. 9. Jaquet P., Saveanau A Gunz G.: Human somatostatin receptor subtypes in acromegaly: distinct patterns of messenger ribonucleic acid expression and hormon suppression identify different tumoral phenotypes. J. Clinic. Endocrinol. Metab. 2000; 85: 781-792. 10. Klein R., Klein B., Moss S., David M., De Mets D.: Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. II. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years. Arch. Ophthalmol. 1984; 102: 520-
-526. 11. Klein R.: The epidemiology of the eye disease. W: Pickup Jr., Williams G. ed., Textbook of Diabetes. Oxford: Blackwell Sciences 1997; 2nd ed.: 44.1-44.9. 12. Krausz Y., Bar-Ziv J., de Jong R. B. J.: Somatostatin-receptor scintigraphy in the management of gastroenteropancreatic tumors. Am. J. Gastroenterol. 1998; 93: 66-70. 13. Lamberts S. W., van Koestweld P., Hofland L.: A close correlation between the inhibitory effects of insulin-like growth factor and SMS 201-995 on growth hormon release by acromegalic pituitary tumours in vitro and in vivo. Clinic. Endocrinol. 1989; 31: 401-410. 14. Pfeiffer A., Schatz H.: Diabetic microvascular complications and growth factors. Exp. Clin. Endocrinol. 1995; 103: 7-14. 15. Sharp P. S., Fallon T. J., Brazier O. J., Sandler L., Joplin G. F., Kohner E. M.: Long-term follow-up of patients who underwent yttrium-90 pituary implantation for the treatment of proliferative diabetic retinopathy. Diabetologica 1987; 30: 199-207. 16. Yun Y. S., Lee H. C., Park C. S., Chang K. H., Cho C. H., Song Y. D. i wsp.: Effects of long-acting somatostatin analogue (Sandostatin) on manifest diabetic ketoacidosis. J. Diabetes Compl. 2000; 13: 288-292. 17. Zafirou G., Blatzs G., Galaktidou G., Efkarpidou A., Kortsaris A. H.: Effects of somatostatin analog (octreotide) in patients with stomach cancer: analysis of two growth factors. Arch. Oncol. 1998; 63-65.

powrót