Wstęp
Do dystrofii śródbłonka rogówki, określanych również jako tylne dystrofie rogówki, zalicza się: dystrofię Fuchsa (Fuchs endothelial corneal dystrophy – FECD), tylną polimorficzną dystrofię rogówki (posterior polymorphus corneal dystrophy – PPCD) i wrodzone dziedziczne dystrofie śródbłonka (congenital hereditary endothelial dystrophy – CHED). Śródbłonek rogówki tworzą komórki pochodzące z grzebienia nerwowego i uważa się, że ta grupa chorób rogówki reprezentuje defekt końcowego różnicowania komórek grzebienia nerwowego (1). Dystrofie te powstają więc na skutek pierwotnej dysfunkcji śródbłonka rogówki, a ich wspólnymi cechami są metaplazja komórek śródbłonka i tworzenie się nieprawidłowej błony Descemeta (2,3).
Podobieństwa te sprawiły, że ostatnio poszukuje się również wspólnego podłoża patogenetycznego dla tej grupy chorób. Identyfikacja genu, którego mutacje wykrywa się w jednej z tych dystrofii, inspiruje badaczy do poszukiwania mutacji w tym samym genie w pozostałych dystrofiach z tej grupy. Dzieje się tak zwłaszcza w przypadku dystrofii Fuchsa i PPCD, ale również PPCD i CHED1.
Próby te mogą się wydawać dość zaskakujące ze względu na różnice zarówno w przebiegu klinicznym, jak i morfologii zmian obserwowanych w tych dystrofiach. Tutaj warto jednak wspomnieć o genie TGFBI (transforming growth factor beta-induced), którego mutacje są wykrywane w różnych dystrofiach istoty właściwej rogówki, dystrofiach warstwy Bowmana, ale również w części przypadków dystrofii błony podstawnej nabłonka (4). Przykład genu TGFBI potwierdza, że nawet jednostki chorobowe różniące się od siebie przebiegiem klinicznym, lokalizacją i morfologią zmian mogą być powodowane przez mutacje w tym samym genie.
Czy w związku z tym dystrofie śródbłonka rogówki mogą być również konsekwencją oddziaływania różnych wariantów allelicznych jednego genu? Jakie geny odgrywają istotną rolę w ich patogenezie? Odpowiedzi na te pytania szukaliśmy, analizując aktualny stan wiedzy na temat podłoża genetycznego dystrofii rogówki.

Dystrofia Fuchsa (FECD)
Dystrofie Fuchsa występują z różną częstością w różnych częściach świata. W Stanach Zjednoczonych i innych krajach rozwiniętych jest to najczęstsza pierwotna choroba rogówki, która dotyka ok. 4% populacji. U kobiet występuje prawie 3-4 razy częściej niż u mężczyzn, jej przebieg u kobiet jest znacznie cięższy. Natomiast w Arabii Saudyjskiej, u Chińczyków z Singapuru i w Japonii ta postać dystrofii jest niezwykle rzadka (5). Zdecydowana większość pacjentów z dystrofią Fuchsa ma objawy choroby najwcześniej około 5. dekady życia i negatywny wywiad rodzinny. Jednak u części chorych wywiad rodzinny jest obciążony, wskazuje na autosomalny dominujący typ dziedziczenia, a objawy choroby mogą się pojawiać już w pierwszej dekadzie życia lub dopiero w czwartej i późniejszych (4). Dystrofia Fuchsa ma charakter postępujący i cechuje się obecnością zmian określanych jako „cornea guttata”. Są to załamujące światło „wyrośla” błony Descemeta, która jest warstwą rogówki bogatą w kolagen wydzielany przez śródbłonek.
Gen COL8A2, zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 1. (1p34.3-p32.3), koduje łańcuch alpha 2 kolagenu 8., będący składnikiem macierzy pozakomórkowej. Białko to pełni rolę strukturalną, ale przypisuje mu się również rolę w procesie różnicowania komórek (6,7). W dystrofii Fuchsa skupiska tego właśnie kolagenu wykrywano w tylnej części błony Descemeta, tworzącej błonę podstawną komórek śródbłonka. Sugerowało to jego rolę w powstawaniu typowych dla dystrofii Fuchsa zmian typu „guttae” (8).
Zwłaszcza w przypadkach rodzinnych dystrofii Fuchsa o wczesnym początku („early-onset”) identyfikowano mutacje w genie COL8A2. Były to mutacje typu zmiany sensu: zamiana leucyny na tryptofan (Leu450W) oraz zamiana glutaminy na lizynę (Q455K) (9,10). Pacjenci z tymi mutacjami prezentowali również charakterystyczny fenotyp. Zmiany typu „guttae” były u nich nieduże, nieznacznie uniesione i zlokalizowane w pobliżu środka komórek śródbłonka (ryc. 1). Obszarom o dużym zagęszczeniu zmian towarzyszyły rozległe obszary pozbawione „guttae”. W przeciwieństwie do tego „guttae” u pacjentów z późną postacią dystrofii Fuchsa były wyżej uniesione i lokalizowały się w pobliżu połączeń międzykomórkowych przy powierzchni bocznopodstawnej komórek śródbłonka (9).
Ponadto u pojedynczych osób z dystofią Fuchsa o późnym początku wykryto trzy inne mutacje typu zmiany sensu w COL8A2: zamianę argininy na glutaminę (R155Q i R304Q) oraz zamianę argininy na histydynę (R434H) (10). Kolejne badania pokazały jednak, że mutacje w COL8A2
dotyczą tylko niedużej grupy pacjentów, a niektóre zmiany w tym genie, tj. R155Q, wykrywano również u osób zdrowych, poddając w wątpliwość jej patogenność (11,12). Mutacje w COL8A2 zatem są odpowiedzialne z rozwój dystrofii Fuchsa o wczesnym początku, ale takiego powiązania nie znaleziono dla znacznie częstszej postaci dystrofii Fuchsa, dystrofii o późnym początku.
U pacjentów z dystrofią Fuchsa poszukiwano również mutacji w genie ZEB1 (TCF8) związanym patogenetycznie z inną dystrofią śródbłonka rogówki – dystrofią polimorficzną tylną. Tylko u jednego pacjenta spośród 74 osób znaleziono heterozygotyczną nową zmianę N696S w genie ZEB1 (TCF8) (13). Wyniki tych badań sugerowały, że ZEB1 (TCF8) nie odgrywa istotnej roli w patogenezie dystrofii Fuchsa. Jednak ostatnio ukazała się publikacja potwierdzająca związek dystrofii Fuchsa z mutacjami w genie ZEB1 (TCF8). Są to mutacje typu zmiany sensu, które prowadzą do utraty funkcji kodowanego przez ten gen czynnika transkrypcyjnego. Obecność mutacji Q840P w genie ZEB1 (TCF8) zmieniającej glutaminę w prolinę jest wystarczająca do rozwoju dystrofii Fuchsa (14).
Podobnie u pacjentów z dystrofią Fuchsa szukano mutacji w genie SLC4A11, związanym z rozwojem dziedzicznej dystrofii śródbłonka (CHED2). Vithana i wsp. (15) badali pacjentów pochodzących z Singapuru, Hongkongu, Indii i tylko u czterech osób spośród 89 pacjentów z tą dystrofią, a więc u niespełna 5%, znaleziono mutacje w genie SLC4A11. Trzy z nich to heterozygotyczne mutacje typu zmiany sensu (E399K, G709E i T754M), a jedna to delecja (c.99-100delTC). Sprawdziliśmy w bazie mutacji genetycznych człowieka (www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php), że są to inne zmiany niż te, dotychczas opisywane u pacjentów z CHED2, chorobie o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym. W przeciwnym razie należałoby się spodziewać, że wszyscy rodzice dzieci z CHED2 będą chorowali na dystrofię Fuchsa.
Intensywne poszukiwanie podłoża genetycznego dystrofii Fuchsa doprowadziło również do identyfikacji kilku podejrzanych obszarów chromosomowych (locus, l.mnoga loci), w obrębie których obecnie intensywnie poszukuje się genów odpowiedzialnych za rozwój tej dystrofii. Są to loci na chromosomie 13. (13pTel-13q12.13) (16), a także długim ramieniu chromosomów: 15. (12) i 18. (18q21.2-q21.32) (13), a ostatnio również chromosomu 5. (5q33.1-q35.2) (17) i krótkiego ramienia chromosomu 9. (14). Zauważono, że obecność określonego haplotypu w obszarze 9p w połączeniu z obecnością wcześniej wspomnianej mutacji Q840P w genie ZEB1 (TCF8) wiąże się z rozwojem ciężkiej postaci dystrofii Fuchsa (14). Biorąc pod uwagę powyższe, należy sądzić, że dystrofia Fuchsa o późnym początku jest chorobą heterogenną genetycznie, powodowaną przez interakcje produktów różnych genów (5).

Dystrofia polimorficzna tylna (PPCD)
PPCD (czasem określana również skrótem PPMD) charakteryzuje się obecnością pogrubiałej błony Descemeta i występowaniem w miejscu komórek śródbłonka komórek o właściwościach nabłonka wielowarstwowego z mikrokosmkami i połączeniami desmosomalnymi (5). Dystrofia ta dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący i ma bardzo zmienną ekspresję obrazu klinicznego. Spektrum zmian fenotypowych w PPCD obejmuje bezobjawowe zmiany śródbłonka rogówki, pogrubienie błony Descementa, występujące u większości pacjentów, a w przypadkach o ciężkim przebiegu może dojść do obrzęku rogówki (ryc 2). U około 15% pacjentów z PPCD może się rozwinąć jaskra (4).
Dotychczas zidentyfikowano trzy loci chromosomowe związane z rozwojem tej choroby. PPCD1 obejmuje obszar okołocentromerowy chromosomu 20 (20p11.2-q11.2) (18-20), PPCD2 – obszar na krótkim ramieniu chromosomu 1. (1p34.3-p32.3), a PPCD3 – obszar na krótkim ramieniu chromosomu 10. (10p11.2) (21).
W obrębie locus PPCD1 znajduje się między innymi gen VSX1 (visual system homeobox gene 1) kodujący czynnik transkrypcyjny biorący udział w regulacji różnicowania tkanek narządu wzroku. Dotychczas tylko w dwóch rodzinach z PPCD zidentyfikowano mutacje w genie VSX1 (22,23) i obecnie ich znaczenie w rozwoju tej choroby uznaje się raczej za marginalne (5,19,24).
Niezwykle interesujący jest natomiast fakt, że w obrębie locus PPCD1 poszukiwany jest również gen odpowiedzialny za rozwój CHED1. Obie jednostki chorobowe wykazują znaczne podobieństwa kliniczne i histologiczne (5,25), a krewni osób z PPCD mogą mieć CHED1 (26,27). Biorąc pod uwagę różnorodność loci chromosomowych dla PPCD, należy przypuszczać, że w różnych rodzinach do rozwoju tej choroby mogą prowadzić inne geny. Wydaje się jednak prawdopodobne, że poszukiwany gen na chromosomie 20. mógłby być wspólny dla PPCD i CHED1. Niektórzy badacze sugerują nawet, że CHED1 może być odmianą PPCD o wczesnym początku i ciężkim przebiegu, a nie oddzielną jednostką chorobową (24). Na razie jednak, pomimo intensywnych poszukiwań, nie znaleziono żadnej mutacji w regionach kodujących ponad 35 różnych genów znajdujących się w obszarze PPCD1 (24).
W locus PPCD2 znajduje się gen COL8A2, którego mutacje, jak pisaliśmy powyżej, prowadzą do rozwoju dystrofii Fuchsa o wczesnym początku. Biswas i wsp. (10) publikując pierwsze doniesienie o związku COL8A2 z dystrofią Fuchsa, opisali również mutację Q455K w tym genie w rodzinie z PPCD. Poza tym jednym doniesieniem brakuje innych dowodów takiej zależności i rola mutacji COL8A2 w patogenezie PPCD pozostaje na razie niejasna (28).
W przeciwieństwie do wątpliwości dotyczących VSX1 i COL8A2 coraz bardziej przekonująca jest rola ZEB1 (TCF8) w rozwoju PPCD. TCF8 (transcription factor 8) został zidentyfikowany w locus PPCD3 na chromosomie 10.
(29). Zgodnie z obowiązującą nomenklaturą przyjętą nazwą tego genu jest symbol ZEB1 (zinc-finger E-box binding homeobox 1) (http://www.genenames.org/index.html), ale w wielu publikacjach nadal często spotyka się symbol TCF8. U pacjentów z PPCD w genie ZEB1 (TCF8) identyfikuje się mutacje typu „nonsense” wprowadzające kodon stop i kończące ramkę odczytu, bądź delecje lub duplikacje, które przesuwają ramkę odczytu i zmieniają sekwencję aminokwasową kodowanego białka (29-31).
Gen ZEB1 (TCF8) koduje czynnik transkrypcyjny – białko wiążące się z DNA i regulujące ekspresję genów. Jednym z genów docelowych dla białka ZEB1 (TCF8) jest COL3A4, kodujący łańcuch alpha 3 kolagenu 4. (29). Z kolei mutacje w genie COL3A4 prowadzą do powstania zespołu Alporta, którego jedną z cech, obserwowaną u części pacjentów, jest PPCD (29).
Zwrócono uwagę, że u pacjentów z mutacjami ZEB1 (TCF8), częściej niż w populacji ogólnej, występują przepukliny (pachwinowe, brzuszne i pępkowe), wodniaki oraz nieprawidłowości układu kostnego, tj. dodatkowe kręgi, wyrośla kostne na kręgach kręgosłupa, guzki rzepki, guzki na kościach dłoni i stóp, związane z przykurczami Dupuytrena, oraz choroba Osgooda-Schlattera (aseptyczne zapalenie guzowatości kości piszczelowej) (29,32).
Zależnie od badanej grupy mutacje w ZEB1 (TCF8) wykrywa się u 10-50% pacjentów z PPCD (29-31). Mutacje w ZEB1 (TCF8) znaleziono u około połowy badanych pacjentów w Stanach Zjednoczonych Ameryki i Australii, u członków wszystkich badanych rodzin w Wielkiej Brytanii, ale nie znaleziono ich u żadnego z pacjentów pochodzących z Czech (29,30), co wskazuje na udział jeszcze innych, niepoznanych dotychczas, genów w patogenezie PPCD.

Wrodzone dziedziczne dystrofie śródbłonka (CHED)
U pacjentów z CHED rogówka jest matowa i znacznie pogrubiała (nawet 2-3 razy w porównaniu z prawidłową) na skutek obrzęku istoty właściwej. Chorobę rozpoznaje się w dwóch pierwszych latach życia. Do objawów CHED należą łzawienie i światłowstręt, a u pacjentów z CHED2 – dodatkowo oczopląs. Ponadto CHED1 ma przebieg postępujący, podczas gdy przebieg CHED2 jest stabilny.
Histopatologicznie CHED1 i 2 są podobne, jednak w CHED1 tylna warstwa błony Descemeta jest pogrubiała na skutek odkładanego tam kolagenu, podczas gdy w CHED2 jest to spowodowane produkcją homogennej masy przez nieprawidłowe komórki śródbłonka. Podobnie jak w PPCD u pacjentów z CHED komórki śródbłonka wykazują pewne cechy komórek nabłonkowych, ale znacznie rzadziej tworzą nabłonek wielowarstwowy (4,5).
CHED1 dziedziczy się autosomalnie dominująco, ale genu odpowiedzialnego za wystąpienie tej choroby dotychczas nie znaleziono. Tak jak pisaliśmy powyżej, na podstawie analizy sprzężeń zidentyfikowano locus dla CHED1 w regionie okołocentromerowym chromosomu 20., które obejmuje również część locus dla PPCD (24,33).
CHED2 dziedziczy się autosomalnie recesywnie, występuje częściej i ma przebieg cięższy niż CHED1 (4). Związany z rozwojem CHED2 gen SLC4A11 (solute carrier family 4,
member 11) został odkryty w roku 2006 przez Vithannę i wsp.(34). Ten gen, zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 20. (20p13-p12) koduje białko transbłonowe uczestniczące w transporcie jonów boranowych, co jest niezbędne dla komórkowej homeostazy boru wykorzystywanego przez komórki do wzrostu i proliferacji (35).
Niedawno została opisana również dystrofia rogówki sprzężona z chromosomem X (XECD, dziedziczenie dominujące), której objawy są widoczne przy urodzeniu, a przebieg choroby jest cięższy u chłopców. Locus dla XECD zidentyfikowano na długim ramieniu chromosomu X (Xq25), ale gen odpowiedzialny za wystąpienie tej choroby nie został na razie znaleziony (36).
Podsumowanie
W patogenezie dystrofii śródbłonka rogówki niezwykle ciekawa wydaje się rola genu ZEB1 (TCF8). Mutacje tego genu są wykrywane w PPCD, ale według najnowszych doniesień ma on również znaczenie w rozwoju dystrofii Fuchsa (14). Czy zatem dystrofia Fuchsa (przynajmniej część przypadków) i PPCD są różnymi obrazami morfologicznymi defektów tego samego genu? Na razie, naszym zdaniem, jest zbyt wcześnie na udzielenie jednoznacznie twierdzącej odpowiedzi. W tabeli I przedstawiliśmy dotychczas poznane loci chromosomowe i geny związane z rozwojem dystrofii śródbłonka rogówki.

Piśmiennictwo:
1. Bahn CF, Falls HF, Varley GA, Meyer RF, Edelhauser HF,
Bourne WM: Classification of corneal endothelial disorders based on neural crest origin. Ophthalmology 1984, 91(6), 558-563.
2. Levy SG, Moss J, Sawada H, Dopping-Hepenstal PJ, McCartney AC: The composition of wide-spaced collagen in normal and diseased Descemet’s membrane. Curr Eye Res 1996, 15(1), 45-52.
3. McCartney AC, Kirkness CM: Comparison between posterior polymorphous dystrophy and congenital hereditary endothelial dystrophy of the cornea. Eye (Lond) 1988, 2 (Pt 1), 63-70.
4. Weiss JS, Moller HU, Lisch W, Kinoshita S, Aldave AJ, Belin MW et al.: The IC3D classification of the corneal dystrophies. Cornea 2008, 27 Suppl 2, S1-83.

 

5. Klintworth GK: Corneal dystrophies. Orphanet J Rare Dis 2009, 4, 7.
6. Levy SG, Moss J, Sawada H, Dopping-Hepenstal PJ, McCartney AC: The composition of wide-spaced collagen in normal and diseased Descemet’s membrane. Curr Eye Res 1996, 15(1), 45-52.
7. Sage H, Iruela-Arispe ML: Type VIII collagen in murine development. Association with capillary formation in vitro. Ann N Y Acad Sci 1990, 580, 17-31.
8. Kenney MC, Labermeier U, Hinds D, Waring GO III: Characterization of the Descemet’s membrane/posterior collagenous layer isolated from Fuchs’ endothelial dystrophy corneas. Exp Eye Res 1984, 39(3), 267-277.
9. Gottsch JD, Sundin OH, Liu SH, Jun AS, Broman KW, Stark WJ et al.: Inheritance of a novel COL8A2 mutation defines a distinct early-onset subtype of fuchs corneal dystrophy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005, 46(6), 1934-1939.
10. Biswas S, Munier FL, Yardley J, Hart-Holden N, Perveen R, Cousin P et al.: Missense mutations in COL8A2, the gene encoding the alpha2 chain of type VIII collagen, cause two forms of corneal endothelial dystrophy. Hum Mol Genet 2001, 10(21), 2415-2423.
11. Kobayashi A, Fujiki K, Murakami A, Kato T, Chen LZ, Onoe H et al.: Analysis of COL8A2 gene mutation in Japanese patients with Fuchs’ endothelial dystrophy and posterior polymorphous dystrophy. Jpn J Ophthalmol 2004, 48(3), 195-198.
12. Afshari NA, Li YJ, Pericak-Vance MA, Gregory S, Klintworth GK: Genome-wide linkage scan in fuchs endothelial corneal dystrophy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009, 50(3), 1093-1097.
13. Sundin OH, Broman KW, Chang HH, Vito EC, Stark WJ,
Gottsch JD: A common locus for late-onset Fuchs corneal dystrophy maps to 18q21.2-q21.32. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006, 47(9), 3919-3926.
14. Riazuddin SA, Zaghloul NA, Al Saif A, Davey L, Diplas BH,
Meadows DN et al.: Missense Mutations in TCF8 Cause Late-Onset Fuchs Corneal Dystrophy and Interact with FCD4 on Chromosome 9p. Am J Hum Genet 2009.
15. Vithana EN, Morgan PE, Ramprasad V, Tan DT, Yong VH,
Venkataraman D et al.: SLC4A11 mutations in Fuchs endothelial corneal dystrophy. Hum Mol Genet 2008, 17(5), 656-666.
16. Sundin OH, Jun AS, Broman KW, Liu SH, Sheehan SE, Vito EC et al.: Linkage of late-onset Fuchs corneal dystrophy to a novel locus at 13pTel-13q12.13. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006, 47(1), 140-145.
17. Riazuddin SA, Eghrari AO, Al Saif A, Davey L, Meadows DN, Katsanis N et al.: Linkage of a mild late-onset phenotype of Fuchs corneal dystrophy to a novel locus at 5q33.1-q35.2. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009, 50(12), 5667-5671.
18. Yellore VS, Papp JC, Sobel E, Khan MA, Rayner SA, Farber DB et al.: Replication and refinement of linkage of posterior polymorphous corneal dystrophy to the posterior polymorphous corneal dystrophy 1 locus on chromosome 20. Genet Med 2007, 9(4), 228-234.
19. Gwilliam R, Liskova P, Filipec M, Kmoch S, Jirsova K, Huckle EJ et al.: Posterior polymorphous corneal dystrophy in Czech families maps to chromosome 20 and excludes the VSX1 gene. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005, 46(12), 4480-4484.
20. Heon E, Mathers WD, Alward WL, Weisenthal RW, Sunden SL, Fishbaugh JA et al.: Linkage of posterior polymorphous corneal dystrophy to 20q11. Hum Mol Genet 1995, 4(3), 485-488.
21. Shimizu S, Krafchak C, Fuse N, Epstein MP, Schteingart MT, Sugar A et al.: A locus for posterior polymorphous corneal dystrophy (PPCD3) maps to chromosome 10. Am J Med Genet A 2004, 130A(4), 372-377.
22. Heon E, Greenberg A, Kopp KK, Rootman D, Vincent AL,
Billingsley G et al.: VSX1: a gene for posterior polymorphous dystrophy and keratoconus. Hum Mol Genet 2002, 11(9), 1029-1036.
23. Valleix S, Nedelec B, Rigaudiere F, Dighiero P, Pouliquen Y, Renard G et al.: H244R VSX1 is associated with selective cone ON bipolar cell dysfunction and macular degeneration in a PPCD family. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006, 47(1), 48-54.
24. Aldave AJ, Yellore VS, Vo RC, Kamal KM, Rayner SA, Plaisier CL et al.: Exclusion of positional candidate gene coding region mutations in the common posterior polymorphous corneal dystrophy 1 candidate gene interval. Cornea 2009, 28(7), 801-807.
25. McCartney AC, Kirkness CM: Comparison between posterior polymorphous dystrophy and congenital hereditary endothelial dystrophy of the cornea. Eye (Lond) 1988, 2 ( Pt 1), 63-70.
26. Levenson JE, Chandler JW, Kaufman HE: Affected asymptomatic relatives in congenital hereditary endothelial dystrophy. Am J Ophthalmol 1973, 76(6), 967-971.
27. Kanai A, Waltman S, Polack FM, Kaufman HE: Electron microscopic study of hereditary corneal edema. Invest Ophthalmol 1971, 10(2), 89-99.
28. Yellore VS, Rayner SA, Emmert-Buck L, Tabin GC, Raber I, Hannush SB et al.: No pathogenic mutations identified in the COL8A2 gene or four positional candidate genes in patients with posterior polymorphous corneal dystrophy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005, 46(5), 1599-1603.
29. Krafchak CM, Pawar H, Moroi SE, Sugar A, Lichter PR, Mackey DA et al.: Mutations in TCF8 cause posterior polymorphous corneal dystrophy and ectopic expression of COL4A3 by corneal endothelial cells. Am J Hum Genet 2005, 77(5), 694-708.
30. Liskova P, Tuft SJ, Gwilliam R, Ebenezer ND, Jirsova K,
Prescott Q et al.: Novel mutations in the ZEB1 gene identified in Czech and British patients with posterior polymorphous corneal dystrophy. Hum Mutat 2007, 28(6), 638.
31. Vincent AL, Niederer RL, Richards A, Karolyi B, Patel DV, McGhee CN: Phenotypic characterisation and ZEB1 mutational analysis in posterior polymorphous corneal dystrophy in a New Zealand population. Mol Vis 2009, 15, 2544-2553.
32. Aldave AJ, Yellore VS, Yu F, Bourla N, Sonmez B, Salem AK et al.: Posterior polymorphous corneal dystrophy is associated with TCF8 gene mutations and abdominal hernia. Am J Med Genet A 2007, 143A(21), 2549- -2556.
33. Toma NM, Ebenezer ND, Inglehearn CF, Plant C, Ficker LA, Bhattacharya SS: Linkage of congenital hereditary endothelial dystrophy to chromosome 20. Hum Mol Genet 1995, 4(12), 2395-2398.
34. Vithana EN, Morgan P, Sundaresan P, Ebenezer ND, Tan DT, Mohamed MD et al.: Mutations in sodium-borate cotransporter SLC4A11 cause recessive congenital hereditary endothelial dystrophy (CHED2). Nat Genet 2006, 38(7), 755-757.
35. Park M, Li Q, Shcheynikov N, Zeng W, Muallem S: NaBC1 is a ubiquitous electrogenic Na+ -coupled borate transporter essential for cellular boron homeostasis and cell growth and proliferation. Mol Cell 2004, 16(3), 331-341.
36. Schmid E, Lisch W, Philipp W, Lechner S, Gottinger W, Schlotzer-Schrehardt U et al.: A new, X-linked endothelial corneal dystrophy. Am J Ophthalmol 2006, 141(3), 478-487.

Ryc. 1. Nasilone zmiany „guttae” w śródbłonku 40-letniej pacjentki – a. oświetlenie bezpośrednie, b. retroiluminacja, c. mikroskopia konfokalna.
Fig. 1. Escalated lesions of „guttae” type in the endothelium of 40-years old female –
a. direct illumination, b. retroillumination, c. confocal microscopy.






Ryc. 2. Zmiany charakterystyczne dla dystrofii polimorficznej tylnej w śródbłonku i błonie Descemeta 10-letniej pacjentki – a. oświetlenie bezpośrednie, b., c. mikroskopia konfokalna.
Fig. 2. Lesions characteristic for Posterior Polymorphous Dystrophy within the endothelium of 10-years old female patient – a. direct illumination, b., c. confocal microscopy.