.: OKULISTYKA :.

Wydanie 1/2010
str. 54

Zanik nerwu wzrokowego u dzieci w przebiegu genetycznie uwarunkowanych chorób metabolicznych

Optic Atrophy in Children with Genetic Metabolic Diseases

Mirosława Grałek, Krystyna Kanigowska, Barbara Chipczyńska

Klinika Okulistyki "Instytutu - Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie Kierownik: prof. dr hab. n. med. Mirosława Grałek

Summary: The paper describes hereditary diseases in which symptoms of optic atrophy are present. Primary optic atrophy is a consequence of hereditary genetic changes. A type of changes responsible for optic atrophy is different. It can be autosomal dominant, autosomal recessive, X-linked recessive or mitochondrial. The most common primary optic atrophy is Leber?s hereditary optic neuropathy and autosomal dominant optic atrophy, Kjer type optic atrophy. Secondary optic atrophy occurs in inborn metabolism errors include mitochondrial, peroxisomal and lysosomal disorders. Damage of the optic nerve is secondary to pathological changes, which include accumulation or shortage of substrates and formation of harmful intermediates. The characteristic symptom of atrophy is optic nerve pallor, visual field defects and visual acuity reduction. A diagnosis includes genetic and biochemical tests. Treatment is generally symptomatic, a causative treatment is possible in some metabolic diseases.

Słowa kluczowe: dziedziczne zaniki nerwów wzrokowych, dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera, zanik nerwu wzrokowego typu Kjera, wrodzone choroby metaboliczne, wtórne zaniki nerwów wzrokowych

Keywords: hereditary optic atrophies, Leber’s hereditary optic neuropathy, Kjer’s hereditary optic neuropathy, inborn metabolism errors, secondary optic atrophies.

Jednym z istotnych objawów ocznych w przebiegu chorób metabolicznych o podłożu genetycznym są uszkodzenia nerwu wzrokowego prowadzące do jego zaniku. Neuropatia nerwu wzrokowego, permanentna i postępująca, jest skutkiem defektu zaburzającego energetyczne przemiany wewnątrzkomórkowe lub nieprawidłowości spowodowanych pierwotnym niedoborem enzymów uczestniczących w procesach biochemicznych lub brakiem ich aktywności. Objawy kliniczne wiążą się ze spichrzaniem w tkankach i narządach produktów i metabolitów powstałych w wyniku bloku enzymatycznego. Zapotrzebowanie energetyczne tkanki nerwowej jest wyższe niż zapotrzebowanie innych struktur organizmu, nasila się ono wraz z okresem dorastania. Czynniki zaburzające przemiany energetyczne mogą mieć różny charakter. Nieprawidłowości wewnątrzkomórkowych procesów energetycznych są często wynikiem dysfunkcji mitochondrialnej. W mitochondriach – organellach komórkowych – przebiegają procesy będące głównym źródłem energii (w postaci ATP) dla komórki, w szczególności proces fosforylacji oksydacyjnej zachodzący w błonie wewnętrznej mitochondriów. Inne zaburzenia mitochondriów dotyczą wytwarzania reaktywnych rodników tlenowych lub aktywacji kaskady kaspaz prowadzących do apoptozy. Destrukcja nerwu wzrokowego jest następstwem apoptozy komórek zwojowych siatkówki (ang. retinal ganglion cell-RGC), które tworzą nerw, lub innych procesów patologicznych zachodzących w obrębie neuronów. Apoptoza komórek zwojowych siatkówki, uszkodzenia aksonów komórek zwojowych siatkówki, zniszczenie osłonki mielinowej formującej oligodendrocyty lub zaburzenia układu mikrokrążenia nerwu wzrokowego są najczęściej występującymi czynnikami neuropatii nerwu wzrokowego w zaburzeniach metabolicznych. Typy dziedziczenia odpowiedzialne za zanik nerwu wzrokowego są różne, mogą mieć charakter wrodzony autosomalnie dominujący, autosomalnie recesywny, recesywny związany z chromosomem X lub mitochondrialny. Cechą zaniku nerwu wzrokowego jest bladość tarczy z typowymi objawami klinicznymi. Stwierdzany spadek ostrości wzroku może być umiarkowany lub znaczny, włącznie z brakiem poczucia światła. Z obniżeniem ostrości wzroku współistnieją różnego stopnia ograniczenie pola widzenia, zaburzenia widzenia barwnego i kontrastu.
Zanik nerwu może być pierwotny z manifestacją tylko ze strony nerwu wzrokowego lub w połączeniu z innymi zmianami ogólnymi powstałymi w następstwie neuropatii towarzyszącej objawom neurologicznym lub układowym. Może też być wtórny, kiedy przyczyny powodujące zanik nerwu wzrokowego znajdują się poza nerwem i dotyczą zaburzeń metabolicznych spowodowanych akumulacją produktów przemiany materii skutkujących także uszkodzeniem nerwu wzrokowego.
Najczęściej występującą formą pierwotnego zaniku nerwu wzrokowego jest dziedziczny zanik typu Lebera i autosomalnie dominujący zanik typu Kjera, rzadziej rozpoznawane są inne postacie zaniku nerwów wzrokowych, takie jak zanik nerwów wzrokowych sprzężony z chromosomem X,
zanik nerwów wzrokowych dziedziczony autosomalnie recesywnie, autosomalnie dominujący zanik nerwu wzrokowego współistniejący z zaćmą.
Dziedziczny, wrodzony zanik nerwu wzrokowego Lebera (ang. Leber’s hereditary optic neuropathy, LHON; MIM 535000) jest najczęściej występującą neuropatią nerwu wzrokowego spowodowaną mutacją mitochondrialną (1-5). Częstość występowania choroby u mieszkańców Wielkiej Brytanii (w regionie północno-wschodnim) szacuje się na 1: 25000, u mieszkańców Finlandii – na 1: 30000-1: 50000, u mieszkańców Polski kształtuje się na podobnym poziomie. Zmiany są następstwem znacznego ubytku włókien nerwowych ze współistniejącymi różnego stopnia demielinizacją, nierównomierną akumulacją mitochondrialną, uszkodzeniem cytoplazmy komórki i pozostałych aksonów. Neuropatia Lebera jest spowodowana swoistą mutacją w matczynym mitochondrialnym genomie (mtDNA), który koduje podjednostkę kompleksu I w łańcuchu oddechowym. Czynnikami, których udział rozważa się w patogenezie choroby, są także genetyczny wariant jądra komórkowego, mutacje w jądrowym DNA kodującym białka specyficzne dla mitochondriów oraz mutacje związane z regulacją ich funkcjonowania. Kobiety są nosicielkami mutacji. Mutacje dotyczą genów: MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L, i MT-ND6. Ponad 90% przypadków choroby jest spowodowane przez mutacje w trzech punktach nukleotydu, są to pozycje 11778, 3460, 14484. Nie stwierdzono jednoznacznej korelacji między mutacją dziedzicznego zaniku nerwu wzrokowego Lebera a spadkiem aktywności kompleksu I. Komórki zwojowe siatkówki biorą udział w wewnątrzkomórkowym uszkodzeniu metabolicznym. Sugeruje się, że wzrost mitochondrialnej reakcji tlenowej stwarza mtDNA, mutacje prowadzące do stresu oksydacyjnego, co powoduje dysfunkcję komórek zwojowych siatkówki i ich śmierć. Diagnostyka molekularna choroby jest dostępna. Pewne znaczenie przypisuje się także czynnikom środowiskowym (palenie tytoniu, alkohol) (5). Objawy kliniczne występują między 1. a 2. dekadą życia, niekiedy później, głównie u chłopców. Choroba na ogół postępuje szybko, w czasie kilku tygodni. Objawy są widoczne w obojgu oczach równocześnie lub po kolei w każdym – z około 2-miesięczną przerwą między zachorowaniem każdego z oczu. Zblednięcie tarczy może być poprzedzone jej obrzękiem i przekrwieniem, co przy nierównomiernym obuocznym postępie zmian może dawać w jednym oku cechy zaniku nerwu wzrokowego, w drugim – objawy zastoju i sprawiać trudności diagnostyczne. Na dnie oczu widoczne są ponadto okołotarczowe teleangiektazje, mikroangiopatie, krętość naczyń i ich poszerzenie, niekiedy krwotoki siatkówkowe i obrzęk plamki. W badaniu angiograficznym nie stwierdza się przecieku z naczyń siatkówki. Opisane zmiany występują u 58% pacjentów z mutacją w punkcie 11778. nukleotydu. Stopniowy zanik nerwów wzrokowych doprowadza do znacznego obniżenia ostrości wzroku, z ubytkami centralnymi w polu widzenia, zaburzeń widzenia barw przede wszystkim w zakresie barw zielonej i czerwonej. Utrata wzroku może być gwałtowna, może nastąpić w krótkim czasie lub pogłębiać się w czasie 2 lat, charakter progresji zależy od punktu mutacji. Inne objawy, które mogą towarzyszyć chorobie, występują w układzie bodźcoprzewodzącym serca, mogą się pojawić ataksja, neuropatia obwodowa i encefalopatia – taki zespół określa się niekiedy jako LHON-plus.
Zanik nerwów wzrokowych typu Kjera, opisany po raz pierwszy przez tego autora w 1959 roku, dziedziczy się autosomalnie dominująco (ang. autosomal dominant optic atrophy ADOA, OPA1, Kjer’s disease; MIM 165500) (1,3,7). Jego częstość występowania w populacji świata jest oceniana w proporcji 1: 50000 urodzeń. Zanik nerwu wzrokowego typu Kjer jest spowodowany mutacją w genie OPA1 (OMIM 165500), w ramieniu długim chromosomu 3. w regionie 3q28-q29 kodującym aktywność mitochondrialnej GTP-azy, mutacja modyfikuje jej funkcję, zmienia także interakcje między opa1 a innymi białkami. Drugie locus dla ADOA zmapowano na chromosomie 18q12.2-q12.3 w genie OPA4 (OMIM 605293), kolejne – w genie OPA5 na chromosomie 22. w regionie 22q12.1-q13.1 (1,7). Ekspresja genu OPA1 jest wyraźna w mózgu i w siatkówce, choć występuje we wszystkich tkankach. Opisano ponad 70 mutacji OPA1, uzyskane wyniki sugerują, że dominujący wrodzony charakter zaniku jest spowodowany haploinsuficjencją proteiny OPA1 (1,7). Badania in vitro wskazują, że spadek proteiny OPA1 prowadzi do fragmentacji sieci mitochondrialnej poprzez cytozol, drastycznej dezorganizacji struktury grzebienia mitochondriów i zmiany reakcji potencjału błony mitochondrialnej. Również na modelu zwierzęcym stwierdzono w mutacji OPA1 wzrost autofagów komórek zwojowych siatkówki i apoptozę RGP z następczą degeneracją otoczki mielinowej aksonów i dysfunkcją wzrokową (8). Objawy kliniczne choroby są podobne do objawów występujących w przypadku zaniku nerwów typu Lebera. Zmiany oczne ujawniają się wcześniej, niekiedy już w pierwszych latach życia (9), ich progresja jest wolniejsza. Im później ujawni się choroba, tym dłużej jest zachowana użyteczna ostrość wzroku. U ponad 80% pacjentów ostrość wzroku utrzymuje się na poziomie 20/200 lub wyższym, podobnie w każdym oku. Tritanopia jest charakterystycznym zaburzeniem widzenia barwnego, spotyka się również zaburzenia widzenia w postaci niepostrzegania barw czerwonej i zielonej, a także dysfunkcję widzenia barw w osiach niebiesko-żółtej i czerwono-zielonej. W polu widzenia występują mroczki centrocekalne o różnym zasięgu, mroczki centralne lub paracentralne, a także ubytki w części górnej skroniowej. Szarawe zblednięcie tarczy nerwu wzrokowego może być ledwie widoczne lub wyraźne. Zanik dotyczy głównie części skroniowej, może też objąć całą tarczę z nieznacznym trójkątnym zagłębieniem. U większości chorych nie występują objawy ze strony innych układów, opisano jednak współistnienie zaburzeń słuchu w niektórych rodzinach dotkniętych tą chorobą.
Autosomalny dominujący zanik nerwu wzrokowego i zaćma (ang. autosomal dominant optic atrophy and cataract ADOAC; MIM 165300) zostały zidentyfikowane jako jednostka chorobowa separowana z ADOA. Locus dla ADOAC został usytuowny w genie OPA3 w regionie 19q13.2-q13.3, który także mapuje locus dla autosomalnego recesywnego zespołu Costeffa. Funkcja i lokalizacja białka OPA3 nie są znane, hipotetycznie zakłada się jego udział w porządkowaniu sygnału mitochondrialnego w procesach zachodzących w błonie wewnętrznej. U części chorych nie spotyka się jednak w fibroblastach nieprawidłowości dotyczących aktywności enzymów łańcucha oddechowego, błony mitochondrialnej czy struktury sieci mitochondrialnej. Zanikom nerwów wzrokowych towarzyszy zmętnienie soczewki. Zaćma rozwija się zazwyczaj w pierwszej dekadzie życia. Dodatkowo mogą wystąpić objawy uszkodzenia układu pozapiramidowego.
Zanik nerwów wzrokowych sprzężony z chromosomem X (ang. X-linked optic atrophy, OPA2; OMIM 311050) opisano w 1975 roku u mężczyzn w wielopokoleniowej rodzinie duńskiej (10). Locus genu OPA2, sprzężonego z chromosomem X, został zmapowany na pozycji Xp11.4-11.21. Nie poznano do tej pory ani mutacji przyczynowej, ani funkcji genu OPA2. Kobiety przenoszące chorobę nie mają żadnych jej objawów. U mężczyzn choroba pojawia się we wczesnym dzieciństwie i ma łagodny przebieg z powolną progresją. Tarcza nerwu wzrokowego ulega całkowitemu zblednięciu, zanika nerw, spadkowi ostrości wzroku nie towarzyszy oczopląs. Spośród innych zmian stwierdza się cechy uszkodzenia układu nerwowego, odruchy patologiczne, opóźnienie rozwoju umysłowego, zaburzenia mowy, drżenie, dysdiadochokinezę, zaburzenia chodu (1,7).
Zaniki nerwu wzrokowego wtórne występują w wielu wrodzonych chorobach metabolicznych (ang. inborn errors of metabolizm – IEM). Choroby metaboliczne są następstwem uwarunkowanych genetycznie nieprawidłowości wynikłych z pierwotnego niedoboru enzymów biorących udział w cyklach różnych przemian biochemicznych lub braku ich aktywności. Defekty metaboliczne mogą występować na poszczególnych etapach tych wielosystemowych przemian (1), obejmują choroby mitochondrialne, peroksysomowe, lizosomalne (11-14). Objawy związane z nerwem wzrokowym nie są dominujące, ale są obecne. Komórkowe zaburzenia mitochondrialne prowadzące do defektów przemian energetycznych dotyczą mutacji DNA mitochondrialnego, obniżenia aktywności mtDNA w łańcuchu oddechowym w różnych tkankach. Jak wspomniano, w odniesieniu do zaników pierwotnych, proces niedotleniania w mitochondriach komórkowych powoduje zaburzenia syntezy nukleotydu –adenozyno-5’ –trójfosforanu (ATP) i implikuje kolejne nieprawidłowe procesy zachodzące w przemianie materii. Deficyty energii wpływają między innymi także na stan komórek zwojowych siatkówki, prowokując ich apoptozę, i dalsze uszkodzenia. Zaniki nerwu w przebiegu chorób mitochondrialnych są następstwem częściowej demielinizacji włókien, ograniczeniem transportu aksonalnego, dysfunkcją układu naczyniowego nerwu wzrokowego. Neuropatia nerwu wzrokowego występuje w kilku zespołach mitochondrialnych. Należy do nich zespół MELAS, opisany w 1984 roku przez Pavlakisa i wsp. (ang mitochondria myopathy, enecephalopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes; MIM 530000), z wiodącymi objawami w postaci miopatii mitochondrialnej, encefalopatii, kwasicy mleczanowej, incydentów podobnych do udarów, z drgawkami, głuchotą korową, niedoczynnością przytarczyc; dziedziczy się w linii matczynej. Inne patologie w tej grupie tworzy zespół Leigha, zespół Kearnsa–Sayre’a, zespół NARP (ang. neuropathy, ataxia, pigmentary retinopathy; MIM 551500). W zespole opisanym w 1951 roku przez neuropatologa Leigha (ang. Leigh syndrome, subacute necrotizing encephalomyelopathy; MIM 256000) przemiany biochemiczne mogą być także zaburzone przez mutacje w jądrowym DNA, wpływające na funkcje mitochondriów. Przekazywanie choroby jest mitochondrialne w linii matczynej lub recesywne, związane z chromosomem X, albo autosomalnie recesywne. Choroba rozpoczyna się w okresie niemowlęctwa, ma przebieg gwałtowny, ostry i szybko degradujący.

W obrazie klinicznym występują objawy ze strony układu nerwowego, mięśni szkieletowych, serca – z kardiomiopatią przerostową, wątroby i nerek, oraz cechy kwasicy metabolicznej. Zespół Kearnsa–Sayre’a (ang. Kearns–Sayre syndrome, KSS; MIM 530000) – choroba mitochondrialna spowodowana delecjami w mitochondrialnym DNA – została opisana wspólnie przez Kearnsa i Sayre’a w 1958 roku. Choroba ujawnia się przed 20. rokiem życia, nie jest dziedziczna. Niedowłady mięśni gałkoruchowych i zwyrodnienie barwnikowe siatkówki są głównymi objawami, ponadto stwierdza się ataksję móżdżkową, napady drgawek, zburzenia przewodnictwa w mięśniu sercowym, otępienie. Zespół NARP (ang. neuropathy, ataxia, pigmentary retinopathy, NARP syndrome; MIM 551500), po raz pierwszy został opisany w 1990 roku przez Holta i wsp. Należy on do rzadko występujących zaburzeń mitochondrialnych, u dzieci jest spotykany sporadycznie. Dziedziczy się w linii matczynej. Objawy choroby są wynikiem zaburzeń spowodowanych mutacją punktową w mitochondrialnym DNA. W tej neurogennej miopatii z ataksją móżdżkową i zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki występują ponadto osłabienie siły mięśni proksymalnych, neuropatia czuciowa, drgawki, dysfunkcja pnia mózgu, otępienie.
Choroby związane z zaburzeniami funkcji peroksysomów (mikrociałek) – organelli komórkowych – powodują wielonarządowe objawy obejmujące narząd wzroku, a także nerw wzrokowy. Zmiany mogą być następstwem niedoboru tych organelli lub defektów enzymatycznych. Peroksysomy uczestniczą w licznych przemianach katabolicznych i anabolicznych przemian tłuszczowych – alfa i beta oksydacji kwasów tłuszczowych długołańcuchowych, biosyntezie fosfolipidów, cholesterolu, plazmalogenów (eterolipidy, forma fosfolipidów spotykana w błonach biologicznych, a szczególnie w osłonkach mielinowych). Zmiany w nerwie wzrokowym w chorobach peroksysomowych są następstwem demielinizacji i zmniejszenia się liczby włókien nerwowych. Wewnątrzkomórkowa akumulacja metabolitów, wzrost formacji wolnych rodników tlenowych prowadzą do apoptozy komórek zwojowych siatkówki i uszkodzenia przez komórki fagocytarne mieliny otaczającej oligodendrocyty. Zmiany w nerwach wzrokowych połączone z zaburzeniami peroksysomów występują między innymi w zespole Zellwegera, zespole Refsuma i adrenoleukodystrofii sprzężonej z chromosomem X. Zespół Zellwegera (zespół mózgowo-wątrobowo-nerkowy) (ang. Zellweger syndrome, ZS, cerebrohepatorenal syndrome; MIM 214000) cechuje się spichrzaniem w tkankach mózgu wielonienasyconych kwasów tłuszczowych o długości łańcucha C26-C38. Dziedziczenie jest autosomalnie recesywne. Pediatra Zellweger jako pierwszy opisał ten zespół, określenie występujących zmian nazwiskiem autora wprowadził zaś Opitz w 1969 roku. Ciężkie objawy ogólne obejmujące wiele narządów są obecne od urodzenia (hepatomegalia, torbielowatość nerek, wady serca, zaburzenia mielinizacji nerwów obwodowych, opóźniony rozwój psychoruchowy, drgawki, słaby przyrost masy ciała); kończą się zgonem w pierwszych tygodniach życia). W zespole Refsuma (ang. neonatal Refsume disease, phytanic acid storage disease; phytynic acid oxidase deficiency; MIM 266500), dziedziczonym w sposób autosomalnie recesywny, obraz kliniczny jest efektem zaburzeń w procesach metabolizmu lipidów, w wyniku których wzrasta poziom kwasu fitanowego w surowicy krwi i w moczu. Przeważające objawy uszkodzeń neurologicznych obwodowych są wynikiem malformacji mieliny otaczającej komórki nerwowe. Inne cechy kliniczne obejmują głuchotę, anosmię, dysfunkcję wątroby, zaburzenia móżdżkowe, zmiany skórne (rybia łuska); problemy oczne są związane z retinopatią barwnikową, ślepotą zmierzchową, zaćmą. Zarówno u dzieci, jak i u dorosłych choroba ma charakter progresywny, chociaż zdarzają się okresy remisji. W adrenoleukodystrofii związanej z chromosomem X, choroba Siemerlinga-Creutzfeldta (ang. X-linked adrenoleukodystrophy, ALD-X, Siemerling-Creutzfeldt disease; MIM 300100), zaburzenia enzymatyczne są związane z upośledzeniem beta oksydacji nasyconych kwasów tłuszczowych o bardzo długich łańcuchach i ich gromadzeniem się w różnych strukturach układu nerwowego i gruczołach wydzielania wewnętrznego, głównie w korze nadnerczy. Choroba jest uwarunkowana genetycznie, dziedziczenie sprzężone z chromosomem X dotyka mężczyzn. W typie adrenoleukodystrofii 1. (MIM 259900) zanik nerwu wzrokowego jest następstwem gromadzenia się kryształów szczawianów w płynie mózgowo-rdzeniowym, co powoduje jego wolniejszy przepływ i wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Obecność szczawianów w komórkach zwojowych siatkówki jest bezpośrednią przyczyną ich apoptozy. W większości przypadków adrenoleukodystrofia związana z chromosomem X występuje u dzieci. Zmiany pojawiają się między 1. rokiem życia a 5. Wśród objawów klinicznych przeważają te, związane z układem nerwowym – padaczka, ataksja móżdżkowa, spastyczny nieodowład kończyn dolnych, zaburzenia czucia, niewydolność nadnerczy. Choroba doprowadza najczęściej do zgonu w okresie pokwitania.
Choroby lizosomalne stanowią kolejną grupę chorób metabolicznych, w których występują objawy uszkodzenia nerwów wzrokowych. Te autosomalnie recesywne lub związane z chromosomem X wrodzone choroby są następstwem defektów enzymatycznych i aktywności białek transportowych w obrębie lizosomów lub uszkodzeń błony lizosomalnej. Lizosomy stanowią organelle komórkowe, których enzymy są odpowiedzialne za przemiany białek, kwasów nukleinowych, węglowodanów i lipidów. Z udziałem lizosomów te wielkocząsteczkowe związki są rozkładane do form podstawowych. Błona lizosomów zawiera monotopowe glikoproteidy (o długich łańcuchach i dużej ilości kwasów sialowych), liczne pompy protonowe oraz białka transportowe. Brak enzymów lizosomalnych lub utrata integracji błony lizosomalnej prowadzą do akumulacji w różnych narządach niezmetabolizowanych substratów. Choroby z defektem w lizosomach ujawniają się w pierwszych miesiącach/ latach życia, charakteryzują się progresją. Ich przebieg jest zazwyczaj ciężki, niekiedy śmiertelny. Choroby lizosomalne, w przebiegu których zaznaczają się objawy ze strony nerwu wzrokowego, obejmują następujące jednostki chorobowe: mukopolisacharydozy, lipidozy, neuronalne lipofuscynozy. Mukopolisacharydozy (ang. mucopolysaccharidoses, MPS; MIM 252700) należą do heterogennej grupy chorób, w których występuje niedobór enzymów lizosomalnych odpowiedzialnych za degradację glikozaminoglikanów (mukopolisacharydów ) lub stwierdza się ich brak. Najczęściej spichrzanymi mukopolisacharydami są siarczan chondroityny, siarczan heparyny, siarczan dermatanu, siarczan keratanu. Mukopolisacharydozy dziedziczą się w sposób autosomalnie recesywny, z wyjątkiem choroby MPS II (choroba Hunter), która jest przekazywana jako cecha recesywna związana z chromosomem X. Zanik nerwów wzrokowych występujący w MPS I (choroba Hurler/ Scheie), MPS II (choroba Hunter) i MPS VI (choroba Maroteux–Lamy) jest następstwem miejscowej kompresji nerwów spowodowanej depozytami mukopolisacharydów, co prowadzi do obrzęku nerwu wzrokowego i jego następczego zaniku. Alternatywnie gromadzenie się tych metabolitów w komórkach zwojowych siatkówki prowadzi również do zaniku nerwu. W lipidozach sfingomielinowych (sfingolipidozazach), które dziedziczą się autosomalnie recesywnie, do których należą między innymi gangliozydoza GM1, choroba Taya–Sachsa, choroba Sandhofa, a także niekiedy w innej lipodozie, w chorobie Niemanna–Picka, występują charakterystyczne cechy zaniku nerwów wzrokowych (15). Zanik nerwów wzrokowych jest następstwem utraty osłonki mielinowej włókien nerwowych i pogrubienia opony miękkiej wokół nerwu. Nieprawidłowe gromadzenie się materiału lipidowego w komórkach zwojowych siatkówki i ich utrata prawdopodobnie są wtórną przyczyną zaniku nerwu wzrokowego. Objaw „wisienki” (ang. cherry-red-spot), kontrastowy do prawidłowej okolicy dołkowej, powstaje z powodu zblednięcia warstwy nieprawidłowych włókien nerwowych magazynujących fosfolipidy, jest związany z brakiem komórek zwojowych w okolicy dołka, co różni tę okolicę od przyległej nieprzejrzystej siatkówki. Ten objaw zazwyczaj znika, kiedy komórki zwojowe siatkówki giną i pojawia się zanik nerwu wzrokowego. W neuronalnej lipofuscynozie ceroidowej, autosomalnej recesywnej chorobie zwyrodnieniowej układu nerwowego z towarzyszącym gromadzeniem się lipopigmentu, objawy oczne obejmują zanik nerwu wzrokowego, makulopatię i zwyrodnienie barwnikowe siatkówki (16).
Neuropatia nerwów wzrokowych, pierwotna lub wtórna, jest opisywana także w innych chorobach metabolicznych bardzo rzadko występujących u dzieci.
Podsumowując, choroby metaboliczne spotykane u dzieci i młodzieży, powodujące uszkodzenie nerwów wzrokowych i ich zanik, mają różne uwarunkowania genetyczne. W celu rozpoznania różnorodnego charakteru objawów klinicznych chorób przebiegających z uszkodzeniem nerwów wzrokowych i ich diagnostyki konieczna jest współpraca lekarzy wielu specjalności. Warto zaznaczyć, że okulista jest niekiedy pierwszym lekarzem badającym pacjenta i wskazującym sposób dalszego postępowania. Coraz bardziej dostępne stają się testy genetyczne i biochemiczne, pomocne w rozpoznaniu, a także inne nowoczesne metody diagnostyczne. Nie bez znaczenie są wywiad chorobowy, znajomość występowania rodzinnego (czy sporadycznego) choroby, poradnictwo genetyczne. Leczenie metabolicznych zaburzeń o podłożu genetycznym w większości przypadków obejmuje postępowanie objawowe. Terapia przyczynowa jest stosowana w przebiegu niektórych chorób spichrzeniowych w formie leczenia enzymatycznego (przeszczep szpiku, enzymatyczna terapia zastępcza) i nieenzymatycznego (lecznicze zmniejszenie produkcji substratu, leczenie czaperonami). Duże nadzieje wiąże się z możliwością przyszłościowego klinicznego zastosowania inżynierii genetycznej oraz terapii genowej.
Piśmiennictwo:
1. Huizing M, Brooks B, Anikster Y: Optic atrophies in metabolic disorders. Mol Genet and Metab 2005, 86, 51-60.
2. Man PY, Turnbull DM, Chinnery PF: Leber hereditary optic neuropathy. J Med Genet 2002, 39, 162-169.
3. Newman JN: Hereditary optic neuropathies; from the mitochondria to the optic nerve. Am J Ophthalmol 2005, 140, 517-523.
4. Yen M-Y, Wang A-G, Wei Y-H: Leber’s hereditary neuropathy: A multifactoral disease. Prog Retin Eye Res 2006, 25, 381-396.
5. Tońska K, Kurzawa M, Ambroziak AM, Korwin-Rujna M,
Szaflik JP, Grabowska E, Szaflik J, Bartnik E: A family 3460G>A and 11778G>A mutations and haplogroup analysis of Polish Leber hereditary optic neuropathy patients. Mitochondrion 2008, 8, 383-388.
6. Krawczyński MR: Wrodzone wady rozwojowe i genetyczne uwarunkowane choroby narządu wzroku: dane epidemiologiczne, zalecenia diagnostyczne i poradnictwo genetyczne. AM, Poznań, 2003.
7. Wawrocka A, Krawczyński MR: Podłoże genetyczne dziedzicznych zaników nerwów wzrokowych. Klin Oczna 2007,109, 10-12.
8. Davies WKE, Hogan VE, Piechota MJ, Nichols PP, Tumbull DM, Votruba M: OPA1 deficiency associated with increased autophagy in retinal ganglion cells in a murine model dominant optic atrophy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009, 50(6), 2567-2571.
9. Kearns LS, Forrest M, Cohn AC, Churchil J, Mackey DA:
Does acute loss of vision in autosomal dominant optic atrophy occur early in childchood. Ophthalmic Genet 2010, 31(1), 44-46.
10. Went LN, De Vries-de Mol EC, Volker-Dieben HJ: A family with apperently sex-linked optic atrophy. J Med Genet 1975, 12, 94-98.
11. Wright JE: Lysosomal disorders. Semin Neonatol 2002, 7, 75-83.
12. Baumgartner MM, Saudubray JM: Peroxisomal disorders. Semin Neonatal 2002, 7, 85-94.
13. Ashworth JL, Biswas S, Wraith E, Lloyd C: Mucopolysaccharidoses and the eye. Surv Ophthalmol 2006, 51, 1-17.
14. Wegrzyn G, Wegrzyn A, Tylki-Szymańska A: A general model for genetic regulation of Turnovem of glycosaminoglycanos suggests a possibile procedure for prediction of severity and clinical Progress of mucopolysaccharidoses. Medical Hypotheses 2004, 62, 986-992.
15. Brunetii-Pierri N, Scaglia F: GM1 ganglisidosis: review of clinical, molecular, and therapeutic aspects. Mol Genet Metab 2008, 94(4), 391-396.
16. Sinha S, Satishchandra P, Santosh V, Gayarti N, Skankkar SK: Neuronal ceroid lipofuscinosis: a clinicopathological study. Seizure 2004, 13(40), 235-240.

powrót