.: OKULISTYKA :.

Wydanie 1/2003

Dziedziczne postępujące dystrofie czopkowe/czopkowo-pręcikowe

Hereditary progressive cone/ cone-rod dystrophies

Maciej W. Stępień¹,², Joanna A. Stępień², Roman Goś¹

¹Klinika Okulistyki i Rehabilitacji Wzrokowej
Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik: prof. dr hab. med. Roman Goś
²Klinika Okulistyki Szpitala Uniwersyteckiego w Tybindze, Niemcy
Kierownik: prof. dr hab. med. Eberhard Zrenner

Summary: Progressive cone dystrophies comprise a heterogeneous group of inherited disorders that result in cone photoreceptor dysfunction. Also their postreceptoral pathways might be involved. The most useful classification is the one based on a mode of genetic transmission. The major clinical symptoms are reduced visual acuity, photophobia and color vision deficiency. These features are not specific for cone dystrophies, thus cannot be of a diagnostic value. To confirm the diagnosis the most useful clinical tests are 30 Hz flicker ERG and full field photopic ERG. The differential diagnosis comprises the retinal diseases with similar morphological changes of a fundus of an eye. These are maculopathies and rod-cone dystrophies (retinitis pigmentosa group). The underlying etiopathological processes leading to degeneration are only poorly understood. The specific treatment does not exist.

Keywords: dystrophy, cones, rods, ERG.

Terminem "dystrofia" określa się występujące stosunkowo wcześnie, bez uchwytnego działania czynnika zewnętrznego, zanik i regresję komórki, tkanki i narządu o podłożu genetycznym. Należy odróżnić ten termin od pojęcia "zwyrodnienie", które oznacza występujące stosunkowo późno zmiany morfologiczne i czynnościowe związane z procesem starzenia się lub inną przyczyną zewnętrzną. Granica między tymi dwoma pojęciami może być bardzo płynna. W literaturze i piśmiennictwie często są one używane zamiennie (28).
Progresywne dystrofie czopkowe to duża, niejednorodna podgrupa genetycznie uwarunkowanych chorób siatkówki, charakteryzująca się postępującym w czasie zaburzeniem budowy i funkcji czopków. Czasami równocześnie z zaburzeniami w obrębie układu wzrokowego występują inne zmiany o charakterze układowym (26,21). Przykładem takiej choroby jest zespół Bardeta-Biedla, w którym dystrofii fotoreceptorów towarzyszą krótkowzroczność, polidaktylia, otyłość, różnego stopnia upośledzenie umysłowe oraz hipogonadyzm. Dystrofie czopkowe mogą dotyczyć równocześnie wszystkich trzech klas czopków lub tylko niektórych z nich (34). Choroby te występują rzadko. Należy jednocześnie odnotować fakt, że wszystkie zwyrodnienia siatkówki odpowiadają za blisko 10% przypadków ślepoty w krajach wysoko rozwiniętych (16). Stwarzają one wiele problemów diagnostycznych, a często są wręcz nierozpoznawalne. Przyczyniają się do tego słabo nasilony lub wręcz bezobjawowy obraz kliniczny we wczesnych stadiach choroby, a także mało charakterystyczne objawy przedmiotowe i podmiotowe w późniejszym okresie. Nieznajomość dokładnych mechanizmów etiopatogenezy prowadzącej do zaburzenia czynności komórki receptorowej nie pozwala na zastosowanie leczenia przyczynowego. Jak dotąd, pomimo wielu podejmowanych prób, nie udaje się przywrócić choćby częściowo funkcji fotoreceptorów. Są to więc schorzenia nieuleczalne, prowadzące do głębokiego upośledzenia widzenia.

Klasyfikacja
Dotychczas zastosowano wiele podziałów i klasyfikacji dystrofii czopkowych, opierając się na różnych kryteriach, takich jak: czas wystąpienia pierwszych objawów, typ dziedziczenia (28,20), rodzaj zaburzeń widzenia barw (31) i umiejscowienie zmian w siatkówce (39,41). Żaden z nich nie jest zadowalający z uwagi na fakt, że nie uwzględniają one dokładnej etiopatogenezy schorzenia.
Na podstawie czasu wystąpienia i progresji objawów dystrofie czopkowe można podzielić na dwie grupy schorzeń. Pierwsza grupa to wrodzone dystrofie niepostępujące, takie jak wrodzona achromatopsja czy monochromatyzm czopków S. Druga, większa grupa, której poświęcony jest niniejszy artykuł, obejmuje dystrofie postępujące, ujawniające się w dzieciństwie lub w wieku dorosłym oraz charakteryzujące się narastaniem objawów w czasie (11). Najbardziej trafny, bo zbliżony do etiopatogenezy, podział to ten, który oparty jest na sposobie dziedziczenia. Postępujące dystrofie czopkowe mogą być dziedziczone autosomalnie recesywnie, autosomalnie dominująco lub jako choroby sprzężone z chromosomem X. Każda z wyżej wymienionych grup jest heterogeniczna i obejmuje wiele jednostek chorobowych. Defekt genetyczny odpowiedzialny za każdą z nich może być umiejscowiony w różnych genach i w różnych miejscach w obrębie danego genu. Najczęściej obserwuje się typ dziedziczenia autosomalny dominujący (20,27). W późniejszym okresie, w miarę postępu choroby, zaburzeniom czynności czopków może towarzyszyć słabiej wyrażone zaburzenie funkcji układu pręcikowego (11,16,20,34). Na podstawie wyników testów perymetrycznych i elektrofizjologicznych stan taki jest przez część autorów klasyfikowany jako odrębna grupa chorób i określany mianem dystrofii czopkowo-pręcikowej (16,41). Uważają oni, że proces wtórnej dystrofii pręcików nie zawsze ma miejsce i istnieją dystrofie czysto czopkowe. Rozwój genetyki oraz biologii molekularnej, który dokonał się w ostatnich latach, umożliwia zlokalizowanie zaburzeń genetycznych odpowiedzialnych za poszczególne obrazy chorobowe i ich korelację z określonym fenotypem (4). Nie wiadomo dokładnie, ile pojedynczych mutacji odpowiada za dystrofie czopkowe/ czopkowo-pręcikowe. W tabeli I podsumowano odkryte do tej pory mutacje wraz z odpowiadającym im fenotypem oraz typem dziedziczenia. Postępy w dziedzinie genetyki umożliwią w przyszłości powstanie dokładnej klasyfikacji opartej na etiopatogenezie każdej z poszczególnych jednostek chorobowych.

Obraz kliniczny
Choroba ujawnia się zazwyczaj ok. 2. -3. dekady życia, jakkolwiek może wystąpić w każdym wieku (nawet w 7. -8. dekadzie życia). Dotyka w takim samym stopniu obu płci. Występuje zazwyczaj obustronnie i symetrycznie (16,34). Im późniejszy początek choroby, tym łagodniejszy jest jej przebieg i mniej nasilone są jej objawy (20). Symptomatologia została zestawiona w tabeli II. Do najbardziej charakterystycznych początkowych objawów dystrofii czopkowych należą: postępujący, niedający się skorygować szkłami spadek ostrości wzroku, nadwrażliwość na światło, lepsze widzenie w nocy niż w dzień, zaburzenia rozróżniania barw oraz ubytek w centralnej części pola widzenia. Czasami może być obecny oczopląs patologiczny.
Większość autorów uważa spadek ostrości wzroku za pierwszy i najczęstszy objaw choroby, który występuje jednak z różnym nasileniem i ujawnia się w różnych okresach choroby (11,16,20,34,35). Co za tym idzie, nie wszyscy chorzy skarżą się na pogorszenie widzenia, gdyż ze względu na powolny przebieg procesu chorobowego może ono długo pozostać niezauważone. Ostateczna ostrość wzroku spada najczęściej do 0,1, rzadko do 0,05 (20). Z klinicznego punktu widzenia ważne są brak uchwytnej przyczyny pogorszenia widzenia oraz brak poprawy po korekcji okularowej. Dystrofiom czopkowym towarzyszy częściej krótkowzroczność niż inne wady refrakcji.
W większości przypadków pozostałe objawy przedmiotowe pozostają często niezauważone i dopiero przy dokładnym zbieraniu wywiadu chorzy potwierdzają ich występowanie. Należy się liczyć także z faktem, że szczególnie u chorych w podeszłym wieku mogło zostać postawione wcześniej mylne rozpoznanie (np. zanik nerwu wzrokowego).
Zaburzenia widzenia barwnego mogą wystąpić nawet przy pełnej ostrości wzroku (13,35), jakkolwiek ich nasilenie istotnie koreluje ze spadkiem ostrości wzroku, szczególnie poniżej wartości 0,5. Występują one także, gdy zajęty jest tylko obszar plamki (w makulopatiach) i dlatego nie są objawem patognomonicznym dla dystrofii czopkowych. Nadwrażliwość na światło jest wynikiem braku hamującego działania czopków na układ pręcikowy i narasta równolegle z pogarszaniem się ostrości wzroku (1).
W badaniu wziernikowym obserwuje się dużą różnorodność zmian. Obraz dna oka uzależniony jest od zaawansowania choroby oraz od wieku, w którym wystąpiły pierwsze objawy. W początkowym stadium może być całkowicie prawidłowy lub wykazywać nieznaczne tylko odchylenia od normy w postaci przemieszczenia barwnika i/ lub grudkowych skupisk barwnika w okolicy plamki (13,16,20). Bardzo często jako pierwszy zanika fizjologiczny refleks z plamki (12). W zaawansowanej dystrofii najczęściej obserwujemy typowy obraz morfologiczny "bawolego oka" (ang. bull's eye) w postaci wyspy prawidłowego barwnika na wysokości dołeczka środkowego otoczonego pierścieniowatym obszarem zaniku barwnika (37,13,16,20). Objaw ten jest identyczny z tymi, które występują w innych schorzeniach siatkówki, np.: retinopatii toksycznej wywołanej chlorochiną (29) czy w chorobie Stargardta (20). Czasami na granicy tych zmian mogą występować żółtawobiałe plamy, stopniowo zanikające i świadczące o ogniskowym zaniku komórek nabłonka barwnikowego siatkówki. Inne, często występujące stany to: zanik geograficzny plamki, zmiany zanikowe w obrębie naczyń siatkówki oraz skroniowe zblednięcie tarczy nerwu wzrokowego. U części chorych, w późniejszych stadiach choroby, w obwodowej części dna oka mogą wystąpić zmiany w postaci złogów barwnika o charakterze komórek kostnych i złogi okołonaczyniowe, szczególnie w dystrofiach czopkowo-pręcikowych (28). Obraz wziernikowy dna oka w dystrofiach czopkowych/ czopkowo-pręcikowych nie jest specyficzny i podobnie jak obraz kliniczny nie może stanowić podstawy rozpoznania.

Badania dodatkowe
Do badań dodatkowych mogących pomóc w postawieniu prawidłowego rozpoznania należą: badanie pola widzenia, testy Farnswortha, badanie krzywej adaptacji do ciemności oraz angiografia fluoresceinowa. Najważniejszą rolę w prawidłowej diagnozie odgrywa jednak diagnostyka elektrofizjologiczna.
Wynik badania perymetrycznego często bywa prawidłowy (35). Zaburzenia w polu widzenia mogą manifestować się w różny sposób. Najczęściej obecny jest mroczek centralny odpowiadający zaburzeniu czynności układu czopkowego. Częstość potwierdzenia jego występowania w badaniu perymetrycznym jest większa przy zastosowaniu znaczka czerwonego, będącego bodźcem bardziej czopkowo-selektywnym (34). Mroczkowi centralnemu może towarzyszyć ubytek w obwodowej części pola widzenia świadczący o towarzyszącej dystrofii układu pręcikowego (15,20,35). Także ubytki pierścieniowate nie należą do rzadkości (13,35). Ich występowanie można wytłumaczyć faktem wcześniejszego zajęcia w przebiegu choroby czopków położonych bardziej obwodowo niż tych umiejscowionych centralnie (32).
Do najbardziej przydatnych testów oceniających jakościowo i ilościowo rozróżnianie barw należą testy Farnsworth-Munsell 100-hue oraz Farnsworth Panel D-
-15. Wśród chorych z zaawansowanymi dystrofiami czopkowymi obserwuje się najczęściej zaburzenia widzenia o osi skotopowej.
U niektórych chorych w badaniu adaptacji do ciemności może być nieobecna ta część krzywej, za którą odpowiadają czopki. Część skotopowa, za którą odpowiedzialne są pręciki, zazwyczaj jest prawidłowa. Krzywa staje się więc monofazowa i w całości odpowiada adaptacji pręcikowej (11,20,32).
Wynik angiografii fluoresceinowej może być prawidłowy lub może wykazywać hiperfluorescencję w obszarze plamki, spowodowaną zanikiem komórek RPE. Często obserwuje się też blokowanie i/ lub brak fluorescencji z błony naczyniowej (ang. dark choroid sign) (37).
Jak dotąd, najważniejszym, obiektywnym badaniem pozwalającym potwierdzić dystrofię czopkową, szczególnie w jej wczesnym stadium, jest badanie elektroretinograficzne (ERG) (34,16). Przeprowadzone w prawidłowych warunkach oraz według standardów i zaleceń ISCEV (International Society for Clinical Electrophysiology of Vision) (24) pozwala na wybiórczą ocenę sytemu czopkowego i pręcikowego. Po adaptacji do światła (przewaga czynności fotopowej), wykorzystując technikę całopolowej stymulacji fotoreceptorów siatkówki (full-field ERG), uzyskujemy odpowiedź w wyniku pobudzenia przede wszystkim receptorów czopkowych. Jeszcze bardziej wybiórczą i najbardziej czułą metodą jest błyskowy ERG-30 Hz. Wykorzystuje on fakt, że odpowiedź ERG reprezentująca aktywność układu pręcikowego zanika przy częstotliwości stymulacji powyżej 20 Hz (6). W badaniach tych w większości przypadków obserwuje się upośledzenie lub brak funkcji czopków. Wyraża się to istotnym spadkiem lub brakiem amplitudy fali a i/ lub fali b oraz wydłużeniem się czasu latencji, tj. okresu upływającego pomiędzy zadziałaniem bodźca a pojawieniem się odpowiedzi elektrycznej w siatkówce (6). U większości chorych przy prawidłowej odpowiedzi w ERG całopolowym zapis odpowiedzi w błyskowym ERG-30 Hz będzie już patologiczny (16,33). W sytuacji, kiedy nie można zebrać dokładnego wywiadu rodzinnego, jest to jedyne badanie umożliwiające wykluczenie lub potwierdzenie choroby. Należy pamiętać, że wynik całopolowego ERG jest prawidłowy w przypadkach, w których proces chorobowy obejmuje tylko okolicę plamki. W potwierdzeniu takiego rozpoznania bardziej przydatne mogą okazać się ERG ogniskowe oceniające odpowiedź tylko z obszaru plamki lub też ERG wieloogniskowe, oceniające równocześnie sygnały z wielu obszarów centralnej siatkówki (6,30). Należy dodać, że zaobserwowano sporadyczne przypadki, w których w ERG otrzymano ponadnormalne lub negatywne zapisy z czopków (16,37).
Także odpowiedzi uzyskane przy stymulacji całopolowej w adaptacji do ciemności (w warunkach skotopowych) są pomocne w sprecyzowaniu rozpoznania. Ponieważ pochodzą one przede wszystkim z pręcików, ale także z czopków, obserwuje się w tym badaniu spadek amplitudy fali b do dolnej granicy normy w przypadku zajęcia samego układu czopkowego (spadek składowej b1 fali b) lub jej znaczną redukcję w dystrofiach czopkowo-pręcikowych (spadek składowych b1 i b2 fali b). Pomocne może też być wykonanie elektrookulogramu (EOG). Jego wynik, współczynnik Ardena, jest prawidłowy w dystrofiach nabytych. W dystrofiach dziedzicznych jest on zaniżony (redukcja wzrostu potencjału spoczynkowego po adaptacji do światła) w przypadku dystrofii czopkowo-pręcikowych oraz prawidłowy, jeśli zajęty jest tylko system czopkowy (16).

Burzliwy rozwój elektroretinografii w ostatnich latach doprowadził do powstania technik umożliwiających wybiórczą ocenę czynności poszczególnych typów receptorów (36,19), również w różnych warunkach adaptacji (38). Wprowadzenie tych metod do praktyki klinicznej umożliwi w przyszłości precyzyjną ocenę czynnościową wszystkich typów fotoreceptorów, a tym samym ułatwi rozpoznanie i proces kontrolowania przebiegu choroby.

Diagnostyka różnicowa
Pomimo niewielu możliwości leczniczych dokładne rozpoznanie ma istotne znaczenie, szczególnie dla chorego. Stanowi ono podstawę poradnictwa genetycznego oraz zapobiega stosowaniu potencjalnie szkodliwych metod leczniczych. Pewne rozpoznanie dystrofii czopkowej jest zadaniem trudnym. Wymaga zebrania dokładnego wywiadu, szczególnie rodzinnego, dużego doświadczenia klinicznego w ocenie i interpretacji zmian wziernikowych na dnie oka oraz wykonania szeregu badań dodatkowych, z których decydujące znaczenie ma diagnostyka ektrofizjologiczna, a ostateczne rozpoznanie może zostać postawione tylko na podstawie wyniku badania ERG (34,35,11). Często pomocne okazuje się przeprowadzenie badania okulistycznego u innych członków rodziny. Istnieje wiele stanów chorobowych, w których obraz kliniczny jest prawie identyczny z wyżej opisanym. Postępującą dystrofię czopkową należy przede wszystkim różnicować ze stanami przebiegającymi z podobnymi zmianami wziernikowymi na dnie oka. Są to: retinopatia chlorochinowa (29), choroba Stargardta (20), ślepota Lebera oraz makulopatie (8). Oddzielny problem diagnostyczny stanowią chorzy z wysoką krótkowzrocznością. Ze względu na nieprawidłową budowę gałki ocznej zarówno obraz dna oka, jak i wyniki ERG mogą odbiegać od normy nawet bez współistniejącej dystrofii czopkowej (16). Dystrofie czopkowe, a szczególnie czopkowo-pręcikowe z zaawansowanymi zmianami na obwodzie dna oka, należy różnicować ze zwyrodnieniem barwnikowym. W przypadkach, gdy brak jest odpowiedzi w badaniach ERG, dokładnie zebrany wywiad może stanowić jedyny sposób postawienia prawidłowego rozpoznania. Za rozpoznaniem dystrofii pręcikowo-czopkowej będzie przemawiać wcześniejsze pogorszenie widzenia w nocy. Spadek ostrości wzroku będzie występował w późniejszym okresie choroby. Należy pamiętać o możliwości wystąpienia dystrofii nabytych w wyniku ubocznego działania leków (23) czy też choroby ogólnej. Do tej ostatniej grupy zalicza się retinopatie paraneoplastyczne, obserwowane w przebiegu chorób nowotworowych, szczególnie u osób starszych, i mogące wyprzedzać objawy choroby podstawowej. Należy tu wymienić czerniaka skóry (17), raka narządów miednicy (7) oraz raka płuc (10).

Profilaktyka i leczenie
Należy stanowczo stwierdzić, że leczenie przyczynowe dystrofii i chorób degeneracyjnych siatkówki nie istnieje. Od dawna podejmowano wielorakie próby leczenia przyczynowego oparte czy to na przypuszczalnym patomechanizmie choroby, czy to na innych mniej uzasadnionych naukowo przesłankach. Wśród najczęściej stosowanych w przeszłości metod należy wymienić te mające na celu poprawę mikrokrążenia w siatkówce (takie jak np. pozagałkowe iniekcje z atropiny, tlenoterapia, ozonoterapia, sympatektomia szyjna, blokada zwoju gwiaździstego wodorochlorkiem prokainy) (9,40,18). Ich skuteczność nigdy jednak nie została potwierdzona w badaniach klinicznych. Dobrze udokumentowane badania dotyczyły jedynie działania witaminy A. W 6-letnim, wieloośrodkowym badaniu na grupie ponad 600 chorych z dystrofiami pręcikowo-czopkowymi, opierając się na wynikach ERG, stwierdzono, że zastosowanie Vit. A w dawce 15 000 IE/dobę powoduje 20% zwolnienie postępu choroby w stosunku do grupy kontrolnej (5). Dawka dobowa zalecana przez Niemieckie Towarzystwo Retinitis Pigmentosa nie powinna przekraczać 15 tys. IE/dobę dla dorosłych i 10 tys. IE/dobę dla dzieci. Jej podawanie powinno przebiegać pod kontrolą wskaźników laboratoryjnych (42). Komfort życia chorego zwiększają filtry okularowe chroniące przed nadmierną ilością światła i poprawiające kontrast oraz pomoce optyczne powiększające obraz. Ich rodzaj i zastosowanie należy uzależnić od stopnia zaawansowania choroby.
W tej grupie chorych zaobserwowano wcześniejsze występowanie zaćmy (14). Może się ona pojawić już w 4. dekadzie życia, zazwyczaj w postaci zmętnień pod tylną torbą soczewki, upośledzających dodatkowo widzenie centralne. Auffarth i wsp. wykazali dodatnią korelację pomiędzy pooperacyjną poprawą ostrości wzroku a ostrością wyjściową przed zabiegiem (2). Odpowiednio wcześniej przeprowadzona operacja usunięcia zaćmy prowadzi więc do poprawy ostrości wzroku.
Wśród obiecujących metod, które jeszcze są badane naukowo, należy wymienić przeszczepy komórek RPE (22) i fotoreceptorów (12). Bardzo ważne w przyszłości mogą stać się terapia genowa i zastosowanie czynników wzrostu (np. BFGF; basic fibroblast growth factor). Pozytywne efekty tych metod wykazano w badaniach na modelach zwierzęcych (3,25). Ciągle w początkowym stadium znajdują się badania nad zastosowaniem implantów siatkówkowych, które w przyszłości będą mogły zastąpić funkcję nieprawidłowych fotoreceptorów (43).
Ważnym zadaniem lekarza okulisty jest pomóc choremu w uświadomieniu sobie choroby oraz jej przebiegu i związanych z tym konsekwencji. Szczególnie ważne jest uświadomienie możliwości rehabilitacji w zaawansowanych stadiach, a także poradnictwo genetyczne dotyczące prawdopodobieństwa odziedziczenia dystrofii. Należy też wziąć pod uwagę fakt, że bardzo różnorodny przebieg choroby nie pozwala na jednoznaczne wypowiedzenie się co do momentu utraty wzroku.

Podsumowanie
Dystrofie czopkowe/ czopkowo-pręcikowe to grupa progresywnych słabo poznanych schorzeń siatkówki. Patomechanizm powstawania choroby nie jest znany, a co za tym idzie - nie istnieją też zadowalające klasyfikacja i leczenie. Początkowe stadia charakteryzują się słabo nasilonymi, zróżnicowanymi objawami i niecharakterystycznymi wynikami badań obrazowych i czynnościowych. W miarę postępu choroby obraz ten staje się coraz bardziej wyrazisty i jednorodny. W końcowym stadium funkcja wszystkich czopków zostaje zniesiona i widzenie jest możliwe tylko dzięki obecności pręcików. W tym stadium choroby objawy takie jak spadek ostrości wzroku do 0,1, nadwrażliwość na światło, monofazowa krzywa adaptacji, mroczek centralny można łatwo wykazać w badaniu klinicznym. Najważniejszym badaniem dodatkowym potwierdzającym rozpoznanie jest 30 Hz elektroretinogram błyskowy, ewentualnie całopolowy elektroretinogram fotopowy. Postęp nauk podstawowych pozwala na lokalizację coraz większej liczby mutacji genowych wywołujących chorobę. Umożliwia to korelację genotypowo-fenotypową, co w najbliższych latach może doprowadzić do poznania patomechanizmów choroby i daje nadzieję na jej skuteczne leczenie.
PIŚMIENNICTWO: 1. Alexander K. R., Fishman G. A.: Rod influence on cone flicker detection: variation with retinal eccentricity. Vision Res. 1986; 26: 827-834. 2. Auffarth G. U., Nimsgern C., Tetz M. R., Krastel H., Volcker H. E.: [Increased cataract rate and characteristics of Nd: YAG laser capsulotomy in retinitis pigmentosa]. Ophthalmologe 1997; 94: 791-795. 3. Bennett J., Tanabe T., Sun D., Zeng Y., Kjeldbye H., Gouras P., Maguire A. M.: Photoreceptor cell rescue in retinal degeneration (rd) mice by in vivo gene therapy. Nat. Med. 1996; 2: 649-654. 4. Berson E. L.: Retinal photoreceptor dystrophies: LI. Edward Jackson Memorial Lecture. Am. J. Ophthalmol. 1995; 120: 683-684. 5. Berson E. L., Rosner B., Sandberg M. A., Hayes K. C., Nicholson B. W., Weigel-DiFranco C., Willett W.: A randomized trial of vitamin A and vitamin E supplementation for retinitis pigmentosa. Arch. Ophthalmol. 1993; 111: 761-772. 6. Carr R. E., Siegel I.: Electrodiagnostics. Davis Co. Publishers Philadelphia 1990. 7. Cogan D. G., Kuwabara T., Currie J., Kattah J.: [Paraneoplastic retinopathy simulating cone dystrophy with achromatopsia]. Klin. Monatsbl. Augenheilkd. 1990; 197: 156-158. 8. Fishman G. A.: Electroretinography and inherited macular dystrophies. Retina 1985; 5: 172-178. 9. Folk M. L.: Paracentesis and atrophine in the treatment of optic and retinal atrophies. Am. J. Ophthalmol. 1937; 20: 511-516. 10. Gehrs K., Tiedeman J.: Hemeralopia in an older adult. Surv. Ophthalmol. 1992; 37: 185-189. 11. Goodman G., Ripps H., Siegel I. M.: Cone dysfunction syndromes. Arch. Ophthalmol. 1963; 70: 214-231. 12. Gouras P., Du J., Kjeldbye H., Yamamoto S., Zack D. J.: Reconstruction of degenerate rd mouse retina by transplantation of transgenic photoreceptors. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1992; 33: 2579-2586. 13. Grey R. H., Blach R. K., Barnard W. M.: Bull's eye maculopathy with early cone degeneration. Br. J. Ophthalmol. 1977; 61: 702-718. 14. Heckenlively J.: The frequency of posterior subcapsular cataract in the hereditary retinal degenerations. Am. J. Ophthalmol. 1982; 93: 733-738. 15. Jacobson D. M., Thompson H. S., Bartley J. A.: X-linked progressive cone dystrophy. Clinical characteristics of affected males and female carriers. Ophthalmology 1989; 96: 885-895. 16. Kellner U.: Hereditaere Netzhautdystrophien. Ophthalmologe 1997; 94: 164-183. 17. Kellner U., Bornfeld N., Foerster M. H.: Severe course of cutaneous melanoma associated paraneoplastic retinopathy. Br. J. Ophthalmol. 1995; 79: 746-752. 18. Kennedy R. J., McGannon W. J.: Stellate-ganglion block in retinitis pigmentosa. Arch. Ophthalmol. 1952; 47: 287-291. 19. Kremers J., Usui T., Scholl H. P. N., Sharpe L. T.: Cone signal contributions to electroretinograms in dichromats and trichromats. Investigative Ophthalmology & Visual Science 1999; 40: 920-
-930. 20. Krill A. E., Deutman A. F., Fishman M.: The cone degenerations. Doc. Ophthalmol. 16-4-1973; 35: 1-
-80. 21. Kwitek-Black A. E., Carmi R., Duyk G. M., Buetow K. H., Elbedour K., Parvari R., Yandava C. N., Stone E. M., Sheffield V. C.: Linkage of Bardet-Biedl syndrome to chromosome 16q and evidence for non-allelic genetic heterogeneity. Nat. Genet. 1993; 5: 392-396. 22. Little C. W., Castillo B., DiLoreto D. A., Cox C., Wyatt J., del Cerro C., del Cerro M.: Transplantation of human fetal retinal pigment epithelium rescues photoreceptor cells from degeneration in the Royal College of Surgeons rat retina. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996; 37: 204-211. 23. Madreperla S. A., Johnson M. A., Nakatani K.: Electrophysiologic and electroretinographic evidence for photoreceptor dysfunction as a toxic effect of digoxin. Arch. Ophthalmol. 1994; 112: 807-812. 24. Marmor M. D., Zrenner E.: Standard for clinical electroretinography (1999 Update). Doc. Ophthalmol. 1998; 97: 143-157. 25. Masuda K., Watanabe I., Unoki K., Ohba N., Muramatsu T.: Functional Rescue of photoreceptors from the damaging effects of constant light by survival-promoting factors in the rat. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1995; 36: 2142-2146. 26. Meire F. M., Van Genderen M. M., Lemmens K., Ens-Dokkum M. H.: Thiamine-responsive megaloblastic anemia syndrome (TRMA) with cone-rod dystrophy. Ophthalmic. Genet. 2000; 21: 243-250. 27. Moore A. T.: Cone and cone-rod dystrophies. J. Med. Genet. 1992; 29: 289-290. 28. Naumann G. O. H.: Pathologie des Auges. Springer Verlag Berlin, Heidelberg 1997. 29. Okun E., Gouras P., Bernstein H., von Sallman L.: Chloroquine retinopathy - a report of eight cases with ERG and dark adaptation findings. Arch. Ophthalmol. 1963; 69: 59-66. 30. Palacz O., Lubiński W., Barnyk K.: Diagnostyka elektrofizjologiczna w chorobach i dysfunkcjach plamki ze szczególnym uwzględnieniem jej zwyrodnienia starczego. Okulistyka 2002; nr 2: 41-44. 31. Pokorny J., Smith V. C., Verriest G., Pinckers A. J. L. G.: Congenital and acquired color vision defects. Grune and Stratton New York 1979. 32. Ripps H., Noble K. G., Greenstein V. C., Siegel I. M., Carr R. E.: Progressive cone dystrophy. Ophthalmology 1987; 94: 1401-1409. 33. Rowe S. E., Trobe J. D., Sieving P. A.: Idiopathic photoreceptor dysfunction causes unexplained visual acuity loss in later adulthood. Ophthalmology 1990; 97: 1632-1637. 34. Sadowski B., Zrenner E.: Differentialdiagnostik der Zapfendystrophien. Ophthalmologe 1994; 91: 719-729. 35. Sadowski B., Zrenner E.: Cone and rod function in cone degenerations. Vision Res. 1997; 37: 2303-2314. 36. Scholl H. P. N., Kremers J., Apfelstedt-Sylla E., Zrenner E.: ERG recordings to cone isolating stimuli in patients with retinal degenerations. 36th Symposium of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision. Abstract book 1998; 77. 37. Simunovic M. P., Moore A. T.: The cone dystrophies. Eye 1998; 12: 553-565. 38. Stępień M. W., Kremers J., Scholl H. P. N., Goś R.: Cone selective adaptation in dichromats and trichromats. Investigative Ophthalmology and Visual Science (SUPPL) 2002. 39. Szlyk J. P., Fishman G. A., Alexander K. R., Peachey N. S., Derlacki D. J.: Clinical subtypes of cone-rod dystrophy. Arch. Ophthalmol. 1993; 111: 781-788. 40. Takats G., Gifford S. R.: Cervical sympathectomy in retinitis pigmentosa: preliminary report on results. Arch. Ophthalmol. 1935; 14: 441-452. 41. Yagasaki K., Jacobson S. G.: Cone-rod dystrophy. Phenotypic diversity by retinal function testing. Arch. Ophthalmol. 1989; 107: 701-708. 42. Zrenner E., Biesalski, Otto S., Ruether K.: Vitamin A. Pro Retina, Deutschland e.V; Hamburg 1998. 43. Zrenner E., Miliczek K. D., Gabel V. P., Graf H. G., Guenther E., Haemmerle H., Hoefflinger B., Kohler K., Nisch W., Schubert M., Stett A., Weiss S.: The development of subretinal microphotodiodes for replacement of degenerated photoreceptors. Ophthalmic. Res. 1997; 29: 269-280.

powrót